PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明; G) A- ~4 S* X: E, G _
1.简介
6 n4 `! a% j8 R2 @0 T英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib& ?0 A( r I7 G7 w5 h/ x1 V! d
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 5 w, F* G! p- x! A
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
0 Q! E5 c8 F' E' U/ k+ k7 h分子量:410.49 e) I( Q0 f( T Q! V
研发药厂:诺华制药,Novartis/ Z. d# s( ?5 K: Q3 i" J" {
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
D% O' M1 e2 E+ f* d临床药:游离碱=1.1:1, M8 ]1 R1 K3 ]2 c& A" I
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。7 q' x' K2 l6 K7 J2 }* o2 }
' ]+ k% ]; U) p! X: V5 | H* ^& U9 O2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 4 \$ _' H) P/ M x8 i
: d- D& K6 {% Y1 H( ]5 \/ o7 ]3 @
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
, H( Y% K% v' i1 |3 Bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
' [' `9 w* e3 G2. 剂量和给药方法9 R* |& ^, c/ x
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。* b" }" D5 l6 ~7 p
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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9 o. z5 p+ M2 @* k. b [3 副作用和处理方法
0 O! V6 h0 b+ zBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。0 d# ~ M4 }4 n# n* W
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
9 W6 l8 R( r1 q- Z 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。2 n$ a2 |& o- V3 _
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
/ w& A4 a5 o' z' X(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
4 d2 I% b) Q) v/ L( s3 I& \(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。- |) E7 R& @7 I* [
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
) T2 Z% c9 J$ b; U' S- f! t$ G2 B1 r注:易蒙停的使用 F; ]! p7 s( _, ?, \( b
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。/ ^6 h" X6 h" y9 I
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。- \- }9 m& x; }8 e9 j7 l8 D( Y
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。# Y' D* }' j+ u
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
% E7 N# {' X8 r6 d其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 {. E9 p) ^! e. v/ m0 Y8 P7 s
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
# p2 F& g7 a" `" d: M5 n(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。" l( G- ~- f. H# ^1 r% \: ]
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
* Z! k/ ?- I! z1 u9 R四磨汤口服液
' N0 U+ f: n1 N* d甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
4 S, L1 X2 Z" W5 _0 I地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
% J4 v8 y1 t) y; z1 n乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
6 ^' {# n' t: W9 W(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。& }9 E, ?* p; \0 y. j
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。. z( B7 ]# E6 r3 P" i
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。5 _, C+ W4 d y4 t, j, G( R
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。$ f3 }, K, R9 `7 X
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。/ n& f* p) C& u7 ]* S% f
4 背景:
4 a! j+ \1 e* w% [$ A$ j% N" {克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药./ P! c. e3 O3 w8 d
方法:/ Y( L1 A4 n' }
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。& e; u8 \1 m5 K% c( h* ~
小组结果:
$ ^& ]# P% W' s15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
* N/ ^ L- ?5 w6 g最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.# H7 k/ Q1 b+ J2 s2 u1 L! ?1 S
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。! v, w! j5 ]& B5 v) D7 k! K
结论:
* O# Z+ A8 z8 v% V4 m0 R) F2 Z联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
4 O8 u/ r. @- n( |9 D# M(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors& M) h! ^8 [! Q a3 ]
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
; T7 ?* K% }* g' _8 V/ B一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。6 m5 I% z% K' E" F1 b4 V
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer$ l& q4 }' ~8 m+ S. w
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974911 h) P, L* n; \
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
4 n4 L5 _) P* T7 i5 ~! K, ]2 }9 uhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265( @. ]+ v+ I& t+ [* T) v
5.病人身体要求
+ Z- k* c2 L; Z. T" x(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
: Y, m1 D# C6 z2 F8 j" I3 v' t(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。+ X* f0 y; ]7 n7 E7 K. @# {% p
(3)血小板≥100,000/μL。) p5 A/ ]% _0 A
(4)血红蛋白≥9克/升。
# f0 |9 g" e5 V$ T( v2 g(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 E4 J4 m9 y# \) q( h8 }: `(6)电解质水平(钾、镁等)正常。2 ? ]4 |1 x' a) _7 Q3 P3 q, J) Y) J
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。& a K8 T9 |, x* g9 @* P
(8)能够正常吞咽药物。
' N- n- r. |! M- k6.适应对象
1 G+ a) i1 l5 J(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
3 p/ Z/ X( x- F2 i3 k7 C一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。: k+ i- H0 h9 \: A8 j* o
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
/ _1 L# C$ y2 ?5 _/ a8 z( \! Hhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
9 b x( ^2 V7 f# E n# V# A. x 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。; }3 D5 I6 U& r5 }
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
7 k, t' _( j- ~2 F& qhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
$ q8 y6 h* t8 g. a 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,9 o6 N2 |, o% w5 w7 f
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。& d0 W# A- m* Y/ O3 T- ]) E2 |# n
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
. H h8 V q; x6 l! z: vhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB" f: X0 [: }* y! k$ q
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。/ I" X* Q* r; {* L
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
) B$ a' g2 Q6 p9 ZEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
8 l/ ^: n: f) ]" ^. U7 TTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.: ]. n" O, G/ _$ [( G& p' D; w0 W
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
- }; S& n$ }; Y: xhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
: @5 W; a! `9 Z3 D% v' }8 @(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。; j( |% d& Z! o
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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7 d9 r2 z! v) Z& \4 u! KBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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