PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
2 P% t4 _) H8 P5 Z& p1.简介5 c2 }3 H. r* |: e& d/ {2 E
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
1 i. C) Z: i7 A! u6 C, U9 y* u' E5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ! p, E# G) _/ A5 ^; H+ p/ ~, ^
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
' s* K8 v7 b! U! e) s分子量:410.4
9 @/ q6 J* e- u } B. x; A研发药厂:诺华制药,Novartis
# }1 ]+ b- X- y: a' y7 B临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9" Y% F# r, G7 X% q, C( O
临床药:游离碱=1.1:1( Q; S9 N' N. g0 s
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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- _; R7 L1 y; B% n2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.) m' d v0 X8 f
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813( v; d- [4 Q8 j( t
2. 剂量和给药方法& f1 F# Y$ f4 M( m
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
/ v0 ~ E3 ?# |5 y2 I" d) f每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。1 X1 ]: s% r( H t; C
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3 副作用和处理方法% @" k; M) w" B% l: M
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。0 Z# ]8 z2 m# I D. g* a1 s7 {
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。. v) x; S2 Q, g) A x
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
6 j! s' {. H/ T 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
; v- u% q1 [* E$ A% k. h(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
' x' o/ o3 `4 r(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。: `7 E% L; H: m$ w1 m& m
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。+ x/ Z( ~! J8 \ T% k. `, ?0 L6 p
注:易蒙停的使用, m1 R- ?) }6 a& n
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: m- W9 _, @1 A4 s7 z* J
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。" P H. n( E: ?7 D
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。% X& _% l8 A* ?/ ~& g4 f/ ^
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。8 \' Y( M( r5 E0 U+ d/ m6 m
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。. U x% w8 M4 Y! K$ W
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
" b. M0 _9 `* ~(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。* ~& E6 @9 o$ l* t, I* A
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。9 u- p3 l0 @6 v: y k
四磨汤口服液
3 U* p9 d( }' D) w4 h甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。* @7 ]- z8 ^% C
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
5 i4 n9 b8 R& y8 Y' R; a+ w& [乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。, X1 c z- M5 H3 q5 z
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。+ Q! J% H2 B3 w6 H* h
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。, p- i/ Y: r% n7 l9 s& ~
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。1 h. @7 }9 A4 Y# B# I7 a9 a
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
5 G$ ~ W& i$ r/ G( @药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
7 N* P% Y+ E8 b; M, _4 背景:8 J) `" _8 T! l5 `4 z- S
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
7 d; p# l, m5 j+ x4 @8 E) L方法:
2 z' B& j) w$ |9 P8 h对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。" Q( Q) p4 F% X
小组结果:3 \ u* {# Q; m$ D8 w2 |
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。" l# w3 [# s5 V6 s* a
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
8 o, J$ I% c, n$ ]. P- }& dB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。* F M% \& l5 X; I" s- O
结论:; n& z- [. A! H+ r2 |( D
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
+ t3 p) ^8 s0 W2 T% ~9 P8 I9 b(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
3 T( Y6 t# W$ {" h4 F$ l4 thttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
0 o" c/ I3 n6 F4 h; Z. Q& ?" X% n' a6 K# i一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
! `( g4 p: N+ ^& n: ](3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
( K, s- v8 \0 C% |* o) Y" Bhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
% X; y/ q# J% C; q(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib" F0 x% x& u3 m1 ?7 j: I R
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
+ w$ ]9 t; n; r l* ~3 S, j1 u2 i5.病人身体要求2 [: j" l' U5 u4 r! K
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
+ l" A! M+ P/ n/ f* W. Q(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。2 ~4 g" a1 ^' {5 e! K' u
(3)血小板≥100,000/μL。; H3 ^8 _! N+ X/ P1 r# r$ w
(4)血红蛋白≥9克/升。
2 l Y- P e! S# e(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
9 x7 h! i. t3 z( u& m+ w3 k, D(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
0 C+ ^, G! Y0 O2 d! C(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。0 b: M) n% _% k% h0 p( P: L. Q: x
(8)能够正常吞咽药物。
- K ?0 q6 a+ q1 w1 O7 k! s6.适应对象
. }# S* D2 J: B6 h(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
# u. }, d f! C* P; I! w, |一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。/ ~- t _/ B; C: }" {; t" m/ ?
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.1 }2 q4 R3 l7 _5 u" y L$ f
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231, f& K. O6 n3 }/ Q4 t2 {
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。; T9 ~2 {0 S% A" @: x) R5 x+ J0 Q
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma4 F3 \) M1 e% @8 [0 ?) g
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 m1 U; ~& a! D" b+ i! t 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,! \8 l4 {1 e0 f
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
! R% p1 Y/ _( P# M) J% P& w: OPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients$ v% L8 X( M2 H* v- a- j7 A8 W- s
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB, N* |8 g. @9 A" o2 |4 P) {3 L
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。3 Y1 a! E1 O; r/ e9 J+ B3 M; m5 n
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
; V9 f0 S/ l8 ]2 FEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
8 \6 F' V* A: h$ H6 QTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
- \/ C6 H$ a7 [+ m' y1 O: I8 jhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
0 T6 _3 j4 w0 \" D8 e$ H, Shttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/ b: {4 `$ s) x) g* U+ v7 @ v! H/ ?
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
X4 l2 _) m7 G& X$ T(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。' ~3 P$ L& P) k: W' {. B2 x
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: `2 w) b c5 l% y H4 m, R3 [. QBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的6 F0 \' O2 Y+ Y# c k
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