8 \* x L% S4 N7 O(1)阿法替尼、达可替尼、HM781-36B、WZ4002等不可逆药物的原理都是它们与靶点共价键结合,比易瑞沙、特罗凯等药物结合地更牢固,但并非是永久性的结合。体外实验表明易瑞沙、特罗凯处理过的肿瘤细胞清洗后,对肿瘤的生长控制时间只有几小时;而阿法替尼、达可替尼、HM781-36B、WZ4002等不可逆药物长达24小时以上。 ; k' H" A! D9 b ^( A(2)阿法替尼、达可替尼虽然也有T790靶点,但它们的IC50值不够强,在标准剂量下长期连续服用,也会生成T790突变或者导致原有的T790突变肿瘤细胞扩增,这是耐药原因之一。有一个体外实验显示,停药2天,阿法替尼、达可替尼的T790突变可逆,这是我家吃8天停2天的依据之一。白血病的不可逆药物达沙替尼有一个吃5天停2天与连续服用的2期临床实验,显示二个方案的PFS和ORR相似,而间歇方案的耐受性好的多。 - L5 l' Q* S. ]1 Y3 Y6 O(3)我父亲的阿法替尼使用时间特别长,与他对该药特别敏感有关,吃药40天,原发肿瘤就消失了,给后续的减量和剂量调整留下足够的空间。他现在体内早就形成了对阿法替尼的耐受性和产生一定的耐药肿瘤细胞,因为肿瘤负荷很小,适当加量以及增加服药密度可以解决。8 [: B. L! d. W# {' ^, S
(4)对于T790突变的易瑞沙、特罗凯耐药病人,阿法替尼、达可替尼想达到满意的控制效果,剂量会超过MTD,连续服用,病人无法耐受。可以考虑脉冲式给药,或者用WZ4002。# \1 s4 w4 Z7 \4 d0 T, f, n