PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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& a. ~ n+ _; S7 e' s2 Z老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
! g6 t- s5 M; b( [1.简介
/ D1 ]. E- V' R$ s; e3 s2 c& V英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib* Q* T8 x9 _4 W" D" L7 k# ^) [
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
8 [% S$ G. u/ U9 r/ e" R' y中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺9 K6 N" v0 ^- S: w1 I; R6 r& I
分子量:410.48 r/ Z: L# _9 g: e. x
研发药厂:诺华制药,Novartis* L8 i! b; c, C0 ]8 h# R
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.97 Q! ^2 c4 ^8 t9 y( ]0 M
临床药:游离碱=1.1:1, U) z" F3 a2 J) W; r4 ?8 O
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) + O) @" z0 F0 h7 r: q! E/ t, m
) M. e; y' J1 Y0 QIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
* e$ ^: _2 f/ W w$ P- zhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813% I. n, B2 |' A4 A# f
2. 剂量和给药方法
4 _7 o% ~, h b( dBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
3 E, W) Z9 c9 z' i4 f每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。5 S/ P! }. s7 N* q5 l8 n( j0 g, R' A
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3 副作用和处理方法$ p" W1 O3 h# I* f) Z8 Q, u
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。( y0 ^/ j6 p( y& ]
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。9 K7 ?# l4 F+ g& T4 n4 n8 q
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
( N5 V6 V. s9 L1 o- c' y 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。1 ^ \: v+ Q) P# ]9 B8 D: Q( K) T
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
1 X8 d* D: Z" A. e(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
. ]& K% f% {, F7 f% j(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。' J" M1 q* Y R5 m4 T4 F" S/ r h
注:易蒙停的使用
7 P m9 y6 B$ {易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。3 A( T; j, F: @6 e9 Y
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。- ?% n _* k8 B6 O
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。, P9 x$ F$ R( p7 a* N
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。6 M+ {% {; ^! \/ T; D6 E) A
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
) g& x Y0 S1 n+ u6 I. t(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
% ]5 ~! O! r# T$ @" V! q(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
+ \& J2 |* ~+ ?, j& a, w/ k# m(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。! N* {# x, v- A2 h2 X" a# w1 x5 n
四磨汤口服液
. {( {1 i. O. E% x) _# F甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
% L& `" b+ ]/ B3 w4 t, r# ]0 i& w- `地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
* O, q0 Y$ H4 |( q3 u2 j! x乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
6 f0 U/ {$ l1 r# l1 {! G, F7 F, N(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
4 H0 x. X' z) P/ A |" i( K(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。$ m9 x( G9 }! _' H
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。) i( R3 V2 {5 I+ Y* l5 F* z8 p& x
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。- a9 |" S0 S' a. C1 Z
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
0 x! K) V7 E* t3 a& t& x4 X/ |4 背景:
, g# D) D$ F& u) I* P6 v2 T" n/ X克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药., n3 G$ B- y' ]$ @# b
方法:
, c7 j9 @9 ^0 @7 K; `1 \' N对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。! R4 q1 z6 [; {
小组结果:- C$ R$ W* d+ R
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
$ m6 p5 N5 f# F最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.; J2 ?" G0 `9 o! V. P
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。5 S, y5 f6 G- X1 i+ J3 J" u G- o
结论:1 x a% W9 o: f4 n2 J5 `" S
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702966 L ^+ Z4 n0 Y. n( _/ o+ `
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors( e H# M# L; B5 L4 t0 Z
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full% s5 C. g5 \0 R9 @" \7 T( r) p0 v, [! ^
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
) M* U. z2 I* @ j# }3 Q& s(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
; X" g- t" t* O2 F8 N: Dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491: }1 }+ E+ a/ ~* r4 J
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib- |* o. @ V# H- `" `% E
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
( r5 p1 ~8 U! b. e5.病人身体要求- L4 j1 N0 f0 f F2 z* x, _
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
$ a2 V& [& V8 i5 y$ f: l(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
N4 c: Z1 x( R0 y0 m* V# w& \# `3 j(3)血小板≥100,000/μL。
0 m) ?8 ^1 ?! g# o8 Q(4)血红蛋白≥9克/升。
: Q& x. ~5 k* k/ ]% v(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。 L7 |8 k" t, N {6 [
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
* L: d+ H$ w4 u+ @' @(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
- A) s- r( x& o% u( |(8)能够正常吞咽药物。
: q/ ^+ |6 R# q6.适应对象
2 a# k0 G) Q7 T+ g( V) _: a U0 D(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
' B _ g; {! r" l一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
+ H# U, p6 Z! UCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.0 E' x' n6 G d. v6 G
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231+ z# n- x( l& t2 }
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。6 H& T7 |6 A' I" R
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma1 R8 |& [2 o: T* f& ]. ?" }$ M: ?
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
( H' ^. P: s2 I( D" C3 m 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
# w m. k& o* x# \9 M- x该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
! \" {* A7 a2 Y- }* E- _PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
* j" R$ i2 H" H1 O$ z$ I: \http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
1 v/ ?5 z# q; V) Z/ E(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。8 E0 ]9 U- p, [5 `; \9 d; }1 b
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。8 h. S8 X* e5 F+ `7 |3 M3 i" f+ o8 k4 E
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
$ a T. w' o B: S3 N! X) v3 `: GTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer. Y2 K" Y# \6 B1 t. F
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204745 E0 p5 P% y. Z' A( I$ ^& ~ s9 a$ \
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html// J6 C/ c3 M4 b0 q2 j
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。) Q" J6 M% F9 Z1 T: G; C
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。: g. {4 q* L3 M. @# v0 x! R
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/ t: e l6 Y, ^8 F& N7 tBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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