PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
2 d6 z0 ^$ f9 C; S( G9 F3 z/ a5 WPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明; D- t4 p. A8 ^) i6 ?
1.简介
8 h( R0 b( }) z- \0 R2 O& f# I" H英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
( N" z0 q4 I' I |+ n2 ` A5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
) i0 T# m; p( K' f5 @/ U中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺# }) k& ?* `) _' m
分子量:410.42 y% o. y7 j1 L
研发药厂:诺华制药,Novartis5 b j% K) p0 Z. L
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
; I* B! U+ J d) ?临床药:游离碱=1.1:17 Z7 S4 d5 G& M1 s% j8 B
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
|" P) R' e6 o* c8 T肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 9 A* t: k4 k5 U M
' [1 S! h7 s2 V* U5 k! NIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.. I* l5 a- e6 e' h
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813 G8 |+ a$ F8 Q8 X. d# X
2. 剂量和给药方法9 Q% d" ~9 K- T k
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
4 Z1 I$ p2 K K2 d8 E8 J每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。' ~' @6 Y2 C4 t# I2 o- D
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
Q% ~5 g5 ]3 c, G' M0 e( k肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 1 Y) W v! u+ t( f( E& e# Q
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 7 z: w5 R3 p! Y8 P1 \5 H7 @
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3 副作用和处理方法0 ?" c t; G3 \. e% \2 U
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
# D# k2 l0 m$ q100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
, U6 y x' X, X( D* y8 v80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。3 s$ ]4 E1 D; }
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。, g3 {3 V, u, p
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
( u# p) T- U. m4 `( X8 X# p( x, ?3 _(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
, E/ y- X3 e$ Z(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。 K) B, N$ e6 Z6 W
* f, x0 O% n7 ^. t8 v& u
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6 O/ `' e$ B# c! k6 N8 l注:易蒙停的使用
K) D1 A5 B( X2 Y. ]易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
t! M( m2 r- I3 q若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。' g) K# s+ F7 d( l; a0 S6 L7 [
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。' f$ {/ A% \1 M0 r2 }, V
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
% \/ J! ~- s. q9 W其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。3 F7 ?4 {! t- I3 t7 a
7 _7 N; E; I+ N0 c7 m7 N
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
0 u" ^! N+ @8 o2 f+ J( f8 f/ O9 m7 z(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。6 a4 u- |: \8 G
(6)无食欲以及处理
! D" p, i4 H2 s* S少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
8 i% y( R$ T J4 i; b四磨汤口服液
9 C5 S2 W2 u6 P甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。% F; ]- [: v1 M5 l
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。" t0 H3 N% W I; {) I& s
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
/ b/ s+ v3 k" `5 j/ d) Y$ W(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
8 i& h6 U2 f- l, q; V(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。& t( t/ u- p% y6 {" ~ ^) ~0 A
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。3 o( g' \. l4 E/ d9 ]$ w, R y
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。4 m: j1 h( r4 z7 x. V2 L0 y3 @: v
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
& S" [0 u" W/ D3 M& G$ c6 Z0 G6 K, `+ w4.相关临床实验) u' R% C( q. ]- \
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
8 P9 T5 E% c/ |6 E4 y9 K( Dhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
" c ]8 F: q; `' a! Z. U/ N$ z***************************************************************************
4 T* D2 K/ W/ J% G; |; s* a( _5 P; t/ G
背景:' p2 p1 Y7 l6 W9 ]2 L' e) [" E
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
9 E7 a& e; q8 I8 M* ?方法:
0 J) W, H9 ~0 x4 U5 @1 m$ j$ M3 T对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
6 x5 {/ u; G! D, C4 R/ e( z" K3 O小组结果:
% Q1 }) ]! O* a8 h* s8 ]* f1 X/ `15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
8 @$ D8 E- Q0 [ n9 K. f6 h最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的./ i1 c, x& T7 q& }
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
+ V3 p4 a( O. R2 N结论:
, }0 w& F/ E9 f- V. i2 f7 V联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296, y5 X! G6 i: M( m% o6 a
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors4 V7 w# F/ [- K5 ~; _) X
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
# q; ~' J) m) r) a: K3 }
' U5 B3 N: @) Q- ]' N. \一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。) S* g9 N' F7 B& L& h& `& L% c( y
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer* M: o4 [8 N( X; o, U
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491! G! T8 K4 Y7 p0 o. d! x
+ @+ N8 @3 u1 N3 V" S(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib4 g) u; Q R6 s$ n
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
. N# A) e \ W2 B$ U' C0 `: A' _' e" y* v# M; x) ]
5.病人身体要求0 U1 Q4 |1 ?: T$ x5 J9 T* w4 m
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。. e% H% K2 w4 X+ b4 @1 y1 I
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。% T+ ^7 X* ]) p, P+ c* s3 |7 P8 l
(3)血小板≥100,000/μL。
& K, i1 O% Z2 j' L0 G4 [* B(4)血红蛋白≥9克/升。, `3 e+ B5 c* G+ W' m. `2 @; g
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。4 Q( J, Y. M& ^7 u, o+ \1 t
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
) ^# E' N" j2 H5 V6 `! O: \7 g(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
) U+ i+ G a" J+ l(8)能够正常吞咽药物。9 V* o+ P3 U j. A, l
6.适应对象
! Z9 ]! h9 ?, s$ n8 Q6 U# [(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
% t! u$ K* Z+ m% H* C: W% n一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
d" d1 I0 V5 I* ^5 dCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
5 {8 |2 [/ r; A7 t$ Bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231# [/ U. P- p" N4 o
! V2 Q% C1 N+ N6 u
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
/ t0 }, N* z- Z. W(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
) H- B, e, T% ]( \/ ^4 _3 shttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
4 ?) C- Y, u7 N一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,9 C9 b& v. H- w) Q
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
: x) Y+ c+ l; D9 d9 jPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
9 N. D9 q1 c- khttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB% c& b# ~/ B! W* I! X
, n/ H; I1 u7 l3 U, }# G* H9 s
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。! \" y1 i% J- e. w
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
# n; H1 t5 V% g& |8 @" G9 lEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。! r/ X! ?- D; P# X
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer., a7 u z( k; h# S* X
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
# n5 B- h* d" @( p# D' ]) S6 mhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
2 ]( j. W% o$ E/ g8 v9 T3 j1 ~(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
4 ` b# ^) p- V, n. s. L; E(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |