PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
2 Y* |$ p; s- xPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明- ?6 _7 j; @4 t3 e' G
1.简介
' @. s4 P0 B% f" T英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib4 p* D" F: W( f0 z
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
* u4 {3 A1 A m, O, [. Q; Y7 j" P中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺. `9 R" @( I! E% R" _: O
分子量:410.4
- [' J- x6 i4 n$ S$ R研发药厂:诺华制药,Novartis1 _1 o! m3 l6 d2 ]
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
7 T6 u, n& a+ \ B% o. E" j3 d$ y, p临床药:游离碱=1.1:1
6 f7 u9 O# I$ ?8 C$ ^PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
: ]7 M/ E9 o& a! {肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 0 m$ c- w# X1 y4 K
! k$ S/ Q- x6 M/ E+ v" Z* vIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.+ W" B: {! N% q* R9 o* Q
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813/ U1 v3 c; A! H
2. 剂量和给药方法
- U/ l$ U2 B3 P$ I. {7 JBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。6 m( ^+ P7 u! f
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。& ?/ y+ Y1 ]# L/ l/ }. `$ J
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 6 X C% A/ ?0 m
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 7 n6 u: N! X% N! p+ g+ U
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
B" @* r4 K" ^4 q
' I* ?, p8 e$ c+ k" d1 R. y, \3 副作用和处理方法, Y, ^/ K3 Q; _
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
' `. q+ n: o1 q/ x- Y' |1 E. C/ s100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
p1 T9 ^1 g, G/ w80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。3 B5 ^# r+ G% w2 N2 H
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
S7 ~4 T! b$ n6 B(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。3 M- m/ c6 a( A( D2 R
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。% i; r: s w3 P) E7 n
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 X: ]! g! Z( }' d! f2 ^
# W: u& d0 ^( P) {) Q* O& I& w
********************************************************************- l2 H6 e; y7 c: l( ?: o/ ^! b @
7 ?3 }5 @3 T- Z% w$ q注:易蒙停的使用
: K) N5 X A0 D& }: N6 L易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。" x) {# V0 w3 d+ A( A; M0 F
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。/ O9 x; |$ ?! G4 A5 _) q& s
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。& H* N* @5 l0 J2 |
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, C0 }: v, M1 M$ _2 \7 p# N `' l) w
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
9 y @% n/ ?% E1 v+ f: O k8 d: W% G6 ^# T+ N" M
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
% U4 E6 z) [+ g, t(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。* f' A) e+ C; l% z- d% o3 S
(6)无食欲以及处理
. M3 z5 X" ^: I7 l少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。, U* s. {% E6 ^/ D
四磨汤口服液
# d! a% R0 N- K4 o+ C甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。3 c' E5 j, X" E4 k2 t
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
# _9 L/ H- L0 M- e$ |乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* G8 B* c; i8 ~0 E" N1 h5 ?" g `
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
6 h" K; k& ~, i8 s7 Z0 R. r4 T" i/ a(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
5 a, Y: |6 L9 V0 I! s(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。7 d! \$ V3 i! P3 s; M l( ^
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。) O, T! }, r% b3 T8 _8 d1 f$ B
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
0 d( |, a" j n/ O; ^4 K8 G4 C6 i4.相关临床实验" c! ]+ d0 y6 @$ G$ l
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR( Q/ |! F( Q0 T" X' q/ q
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296. S. V) h* r( r" [1 A
***************************************************************************
" m& s# X: G" \+ d% q0 w, d6 N: w# S3 e. g* F5 Z
背景:1 Z ~; I( H- I0 w
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.2 g8 e; F* W3 O& A
方法:
6 c" m5 `' y9 A& c对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。+ Q4 l0 }3 x- @ v/ |0 d) h) I
小组结果:7 B8 ]( `9 q4 P; R
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
+ w7 V, v- i0 d0 ~$ @3 {4 P" n9 ]最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的., v- T/ D; Z( p7 S2 V& d, s
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。6 T- l3 i' s( `( B3 q+ }7 T# S
结论:/ ^. [2 g7 x& \0 z, }" v [
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296: Y# K4 J0 F) B1 z* D
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
0 n5 E, K# }/ A* rhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full7 Q% {% e. N. ]6 V3 c6 i# j. @
. d$ P" a7 x6 q3 F. i/ [! W$ y( X一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
2 G5 R3 C/ r* f7 Q6 Q: u8 H) t(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer* a+ T" t! ~ W3 ^& `
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491# J/ Q. V3 _% n2 b( M) S
8 }. [; Y# o8 c3 t/ T) p
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib ]$ a3 U% W% T/ g/ G
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
$ _4 I/ U! G% X$ {8 M/ g4 Z
6 L; C! F* h3 y9 ~) ?4 s5.病人身体要求
7 S. H0 d/ K" b5 p(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。) R/ i, S9 D3 S7 i7 r' u; A% } H
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
/ \0 p f$ B# l, E' S7 Y(3)血小板≥100,000/μL。
# H @, f/ c3 {+ m(4)血红蛋白≥9克/升。
* ^9 q% t* j( L. v3 L! ~! ^(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。5 I/ _: q8 z9 O- D; k% C9 H4 p g
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。; `# G0 S v1 I" ^4 ~ {
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
% ^+ K+ P0 ]- s(8)能够正常吞咽药物。
0 {) X- k7 u. B( r$ D6.适应对象' ^! a. b% J Y8 c4 ~: ~* W
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。7 a5 S, V5 \3 o( p8 ~9 `
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
/ Z: k' B* |+ ]Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.2 I! R. `) Y4 v8 X% ]/ w( u
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
* t1 E! e/ T8 {4 ]/ u$ Z; ~3 Z; G5 L& u3 _0 M5 S' F
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
' r. \6 t: u V( \5 j+ v8 x(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
' Z4 r: O8 K. w* ~ r% Ehttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
/ \, y9 j1 E6 p; W0 c2 I' f3 |一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,' b B, X0 m! j: y Q
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。& r% o8 P$ d: [; \
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients8 m8 w4 x" ]6 f! y& t! s
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB! h9 r& s* n* B2 ?% }& S, Q/ m- s4 c, @
0 {$ `& f& U$ e' d: I(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
, u: q; J7 U& q7 t) A) F* Q. A(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
: G: M2 C4 O0 h) j* B. _EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。/ n) H! v; l: l% G- R3 b
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.1 M g5 y0 t: X# n8 W7 h
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474/ U. y" A5 Q; i: a8 V& S
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
! ^/ D0 @+ v* Q, w4 ^(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。7 t& E; u- Q8 Q0 p; Z: S# R% ~ l
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |