NRAS联合趋化因子驱动肺转移

癌基因对于原发性肿瘤传播肿瘤细胞是必不可少的，同时也是将循环肿瘤细胞归巢到肺的基础。那么，单个癌基因会引起肺转移吗？来自希腊里约热内卢帕特雷大学医学院的研究团队建立了小鼠自发性肺转移模型，发现突变体或过表达的NRAS通过调节白细胞介素-8相关趋化因子的表达促进肺定植，从而引发肿瘤细胞，肺血管系统CXCR1和骨髓细胞CXCR2之间的相互作用。研究结果发表于《EMBO Molecular Medicine 》。



NRAS突变型循环肿瘤细胞表达CXCR1配体并附着于CXCR1+肺内皮细胞。肺归巢的NRAS突变型肿瘤细胞系统性释放CXCR1配体以募集CXCR2+骨髓细胞形成肺龛并促进转移。野生型NRAS肿瘤细胞不表达CXCR1配体，不能附着和募集骨髓细胞建立肺转移。

神经母细胞瘤RAS病毒（v-ras）致癌基因同源物（NRAS）的突变和过表达存在于多种肿瘤中，并且在高度转移性癌症中是常见的，例如未知原发性肿瘤，黑素瘤和肉瘤，均显示明显的肺转移倾向。

NRAS是如何通过促进循环肿瘤细胞的肺归巢来促进小鼠肺转移的呢？

首先，NRAS驱动循环肿瘤细胞到肺
在小鼠模型中，NRASMUT和/或NRASWT的过表达通过循环肿瘤细胞促进肺定植。突变NRAS是肺定植所必需的。



NRAS突变型肿瘤细胞的肺定植与骨髓细胞的局部积累有关

NRAS突变型肿瘤细胞可增强对肺的自动转移能力，伴随着骨髓细胞形成转移龛。



接着，NRAS将趋化因子信号传给肺内皮细胞和骨髓趋化因子受体

突变型NRAS驱动IL- 8-相关趋化因子。CXCR1 / 2蛋白的免疫定位显示CXCR1主要由肺血管内皮细胞表达，CXCR2由缺血的骨髓细胞表达。非骨髓性CXCR1和骨髓CXCR2是自发性肺转移所必需的。



CXCR1介导的肿瘤细胞-内皮相互作用不足以用于NRAS驱动的肺转移，这也同时需要表达CXCR2的骨髓细胞的参与。NRAS突变通过IL-8相关趋化因子与肺内皮CXCR1和骨髓CXCR2受体相互作用促进肺转移。

那么，抑制趋化因子信号后，NRAS还会驱动肺转移吗？

通过给小鼠口服CXCR1 / 2拮抗剂Navarixin，抑制CXCR1和CXCR2信号，发现肺定植被强烈抑制。即循环NRAS-突变型肿瘤细胞可以通过靶向抑制CXCR1 / 2来防止肺转移。



在对3817例26种不同肿瘤类型患者的尸检结果中发现，NRAS功能的增加与人肺转移的发生率具有相关性。



总之，本文首次报道NRAS突变和/或功能的增加促进小鼠的肺转移，并且该转移可以被趋化因子受体拮抗作用间接阻止。作者Giannou等认为，这些发现在设计预防或治愈NRAS突变型原发性肿瘤患者肺转移的临床试验方面值得去探讨。