关于Her2耐药底层信号通路的问题-----common node

等待一场奇迹 发表于 2014-5-22 08:34
谢谢你分享这篇文章给我，很有价值，我看了一下，并翻译了结论如下：

Lung cancers harboring mutat ...

这篇文章只是讨论了是什么，没有讨论为什么。

等待一场奇迹 发表于 2014-5-22 08:34
谢谢你分享这篇文章给我，很有价值，我看了一下，并翻译了结论如下：

Lung cancers harboring mutat ...

我感兴趣的点：他说3例在没有持续使用EGFR治疗而没有耐药，第二轮治疗还是敏感。这个是跟憨叔的理论类似阿。不过不清楚的是，1. 在第一轮中是否已经耐药。
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
应该耐药了。

第三页：
RESULTS

Biopsies of resistant cancers

To identify how EGFR-mutant NSCLCs develop resistance to EGFR inhibitors, we performed biopsies on patients at the time that drug resistance was acquired.


另外文章描述的与憨豆先生提出的轮换概念不同之处是：文章作者是耐药后，隔一段时间，再试；憨豆先生是不等耐药，就换，再试。


3. 可以以此类推到别的靶点吗比如V靶点？
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
我觉得不能直接推论。


4. 是说所有的人都测试过只有这3例有效吗？
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
我的理解是作者拿这三个例子说事。应该是这三个例子最典型，最能支持作者要表达的观点。

荷花池荒岛 发表于 2014-5-22 10:50
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3573351/pdf/nihms428032.pdf

Antiestrogen fulvestrant  ...

有这么一说，但是是对于乳腺癌的HER2靶点扩增耐药情况~

荷花池荒岛 发表于 2014-5-22 11:53
我感兴趣的点：他说3例在没有持续使用EGFR治疗而没有耐药，第二轮治疗还是敏感。这个是跟憨叔的理论类 ...

Three patients underwent multiple repeat biopsies over the course of their disease (Fig. 5). The first patient (Fig. 5A) had adenocarcinoma that harbored the L858R EGFR mutation and a mutation in the tumor suppressor TP53. As expected, this patient experienced a substantial initial response to erlotinib lasting 8 months, at which time a lung core biopsy revealed adenocarcinoma with the same L858R and p53 mutations, as well as an acquired T790M EGFR mutation. After a 10-month interval without any EGFR TKI exposure, a second repeat biopsy performed on the same lung lesion as the first repeat biopsy revealed that the T790M mutation could no longer be detected. The patient subsequently responded to treatment in a clinical trial of erlotinib plus an investigational agent that does not target T790M. A second patient with an exon 19 deletion had a similar clinical course involving gain and loss of the T790M mutation in multiple biopsies from the same anatomical location during periods of erlotinib and chemotherapy treatment, respectively.

The lung core biopsy from the drug-resistant tumor of a third patient (Fig. 5B) demonstrated SCLC with the original EGFR L858R mutation plus an acquired PIK3CA mutation (Table 2). This patient was treated with chemotherapy and radiation for SCLC and her cancer went into a partial remission. After a 7-month interval without any erlotinib exposure, she developed a symptomatic pleural effusion and a thoracentesis revealed adenocarcinoma (negative for neuroendocrine markers) with the L858R EGFR mutation only; the PIK3CA mutation was not detectable. Erlotinib was readministered with a second clinical response. When this patient developed resistance once again, a soft tissue metastasis originating from bone revealed SCLC with the EGFR L858R and the PIK3CA mutation. In total, these findings provide a molecular link to the clinical observation that patients with EGFR-mutant NSCLC tumors will often respond to erlotinib after a TKI-free interval (10, 11). Without the continued selective pressure of the TKI, the genetic resistance mechanisms and potentially the phenotypic resistance mechanisms are lost.

这段话非常有趣， 他们研究了3个基因突变的病人，第一个在接受了8个月的特罗凯治疗后耐药（应该还是刚开始耐药），中断了EGFR抑制剂的治疗10个月之后（看图片显示应该是做了化疗），第二次活检发现T790已经检测不到了。这个病人随后吃特罗凯和另外一种在研发的不针对T790的药物有效。第二个病人有19突变，也出现了相似的情况。第三个病人转到了小细胞，并同时保持21点突变以及PIK3CA 突变，他接受7个月的放化疗之后病情得到缓解，之后只检测到了21突变，连PIK3CA也检测不到了。他继续吃特，当再次产生抗药性之后，活检发现他再次有小细胞，21突变以及PIK3CA突变。但是看表格，我看他们第二次有效时间也没有很长，我估摸大概4个月左右，想必再接下去效力会越来越弱。

这个跟论坛上说的只有19突变,T790才会通过不继续摄入EGFR抑制剂而消失的说法相悖。当然这只有2个21突变的例子，或许他们足够幸运。但是至少说明这种情况是存在的。有人可以通过E-化疗-E－化疗这种方式来保持对EGFR靶点的敏感。但就像你说的，他只阐明了结果，没说明理由。

这个试验让我感慨，癌症确实需要个性化治疗，如果哪天能够像这个实验一样可以随时检测到基因的变化，我们抗癌的路上就会少很多障碍。

等待一场奇迹 发表于 2014-5-23 08:54
Three patients underwent multiple repeat biopsies over the course of their disease (Fig. 5). The f ...

谢谢，我争取每天多挪点时间看看你的资料。

等待一场奇迹 发表于 2014-5-23 08:54
Three patients underwent multiple repeat biopsies over the course of their disease (Fig. 5). The ...

文章专业性很强，粗粗看了一下，是说2992联合特，每周一次2992脉冲，从40毫克开始，再加每天一次低剂量特，25或50毫克，有助于消除T790, 延缓耐药.

这个观点类似于现在板上做的4002+特，文章发表于11年，估计那个时候4002还没有出来，所以用2992试验，但是我觉得4002的效果应该更好，因为它对T790的抑制比2992强很多。

想听听你的意见。

这篇论文我读起来也很吃力。
   
这篇论文认为任何EGFR抑制剂在服用一段时间后，肿瘤组织都会形成对EGFR抑制剂的耐药。这篇论文研究如何靠通过改变EGFR抑制剂的服用方式来推迟肿瘤组织耐药的形成。

论文结论是：
1）以7天为一服药周期循环，在每一个周期里，第一天或者第一天和第二天高剂量服用特罗凯，然后在剩下的天里低剂量服用特罗凯。这种服用特罗凯的方式会推迟耐药的到来。

2）在方式1）的基础之上，把高剂量的特罗凯换成高剂量的BIBW2992，其它不变。则耐药产生时间是方式1）的耐药产生时间的两倍。

论文里还有很多指导性的观点：
1）当服用特罗凯而产生的耐药是因为T790M突变时，化疗和特罗凯联合使用比化疗单独使用效果要好。

2）当具有EGFR突变的癌细胞组织在长时间使用特后耐药后，它的组织成分不是单一的：T790M突变的癌细胞和仍然对特罗凯敏感的癌细胞。但是因为含有T790M突变的癌细胞的存在，特罗凯无法直接打击敏感癌细胞，所以导致肿瘤细胞组织的生长。在19因子缺失突变的情况下，含有T790M突变的癌细胞和敏感的癌细胞的生长速度不一样，敏感的癌细胞的生长速度比T790M突变的癌细胞的生长速度快22％（T790M突变的癌细胞处于竞争劣势）。在这种情况下，如果不再对癌组织细胞使用特罗凯，渐渐的，含有T790M的癌细胞会逐渐凋亡。此时只剩下敏感癌细胞。如果重新使用特罗凯，特罗凯就又会有效。因为此时的敏感癌细胞没有来自T790M细胞的保护。T790M癌细胞的生成需要大约120天。如果不再对耐药癌细胞使用特罗凯，T790M突变癌细胞大约需要40天左右凋亡。对含有T790M突变的已经耐药的癌细胞使用BIBW2992，癌细胞中的磷酸化水平会降低，而磷酸化水平的降低和T790M突变的癌细胞的减少相对应。

在21因子突变的情况下，T790M突变的癌细胞的生长速度和敏感的癌细胞的生长速度是一样的。两者之间没有生长优劣势。对含有T790M突变的耐药癌细胞使用2992，癌细胞内的磷酸化水平不会降低。

3）当T790M突变的癌细胞在整个癌组织中的比例超过25%时，就会形成特罗凯的耐药。当T790M突变的癌细胞在整个癌组织中的比例超过10%时，使用特罗凯，具有T790M突变的癌细胞会比对特罗凯仍然敏感的癌细胞生长更快。

楼上"3）当T790M突变的癌细胞在整个癌组织中的比例超过25%时，就会形成特罗凯的耐药。当T790M突变的癌细胞在整个癌组织中的比例超过10%时，使用特罗凯，具有T790M突变的癌细胞会比对特罗凯仍然敏感的癌细胞生长更快。"  这段的意思感觉应该在发现有耐药的苗头时，就应该及时停掉特。目前来看所有的靶向药都会耐药，还是耐药之前及时换掉，保留以后更多的选择性才好一些。

谢谢~~~~~~~~~~~~~~~~~~