本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明, E4 x- t8 ?( H1 e7 P
1简介
) q4 R: ^+ E% O& w: A+ i达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。/ {. |+ p6 o! I- N' D% H
1.1分子结构式$ ^* T+ G0 D, u- i. T
, Z& _! T! k, p7 H
1.2分子量488.0
% S6 K) p% L! P' i3 D2 w) g3 n1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
! x4 Z( Q6 F/ d5 E1.4临床药形态 游离碱( j" W; M& |+ ~# x/ p+ m
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)8 u, O. _; t8 u- E) g
2剂量和给药方法; G& l$ G, p6 b f
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。4 g5 O+ i6 Z5 @( {, k
3 药代动力学) q& c2 X$ p3 H: m! C% P v
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。% Q7 f: U. L& I
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
/ r9 ?8 H/ T2 I3 T7 x E+ r* ?6 j& P(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)9 s8 G6 z& M) O9 P Y* c# j: @4 I
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2( K& W% j2 J4 E- A8 l
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中): H$ @) N" L l
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
8 Q! w. ~6 o6 x: n; E- j+ k(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
$ ]& W; D, R+ A* p" g, o+ Qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=68 a0 [; f. ~* w: W6 Y
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)8 {6 z. H2 o6 {! ?0 Q9 D
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=145 s5 E5 ^" L0 X' s& e' f H
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
- a3 Y1 `& T. o. G1 N, H(1期临床,已结束)/ a7 P8 A2 A% |% r1 Q9 J% C
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16$ m1 z R7 f; V7 v, [8 P/ S
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)5 L, T8 S1 Q* {
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 - Q! n7 P9 ~! G
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)* _- M4 q& o4 |/ m# ?
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
, u7 C+ R/ h) b$ d: S5 副作用和处理
! i" z" W5 s3 C |( G, n# `2 e5.1 副作用& A) R U; C" Z, e& E0 X% n0 h
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。6 a0 ]9 h/ J$ ^- D
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5.2副作用处理
% l7 c. H7 @% i; [(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。( } j" o! J5 U4 J0 j0 X1 p
注:易蒙停的使用! Z& P+ \* x# r' J
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
9 b5 O- |& O, O) H' I2 U2 D: i6 q若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
1 Z5 v+ P; T: x2 ?( k) f' G避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。" \1 R3 _7 r2 h" A V7 G6 o
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。6 H; {6 d+ U: R
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。+ e. g! X! l' r% Y. L/ \
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。/ I5 z0 r3 K& J3 p
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
+ p, |0 z7 t, a! v' x(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
6 K; n9 B3 v9 m) C' [(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
/ U* K! h/ ~4 f0 T% b保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。4 H- K5 g) b+ j/ G2 E- q
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。8 ~ s+ Z% k; M( V
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
* _8 M& A, D" {(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
' C1 T2 l# v4 I* g& b) F(7)便秘:火龙果、杜密克等。
+ k; ?. W }7 _# a5 P2 K(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。' ^" _2 Q; v; Z, D
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
9 o( g1 Q5 J$ l7 m7 |/ x" g6 t(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
2 V. P8 R+ F. @- y' _(11)鼻衄:安络血、云南白药等。) P! d x0 ~: S
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。+ ?, q n# D# n. ^' B! c
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
# i' E+ h" \9 w: f3 Z% d! v(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。8 A* z6 V# F. D( s. E2 \
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。4 d: X/ k2 l( v" m9 V
6药物相互作用
+ N. V# X; k# u8 L" @   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
. b6 P0 ?* m9 f6 C' A强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
- k: Y L$ U% {0 @( G0 U+ }阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。: l1 K( M; p2 ?3 I1 u
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):" C2 v; q3 J+ L6 y
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
+ ?1 F( ~) W! U) m7 临床有效率
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