MET Y1230H 有关的猜想 （不构成任何建议）

吕超 发表于 2022-03-21 00:04
MET扩增有多倍体（染色体重复）和局部扩增两种方式。当MET基因所在的7号染色体出现全基因组异常复制时就会形成多倍体，多倍体导致会除了MET基因拷贝数增加，也会导致位于7号染色体的其他原癌基因（包括EGFR、BRAF和CDK6）拷贝数平行增加。而局部扩增则不会伴随整条染色体的复制。MET局部扩增比染色体重复更能驱动恶性肿瘤的发生。这和乳腺癌的HER2基因比较类似，乳腺癌中如果是多倍体复制导致的HER2扩增，其细胞表型和HER2阴性乳腺癌细胞类似（即HER2无过表达）。在细胞模型中MET扩增可导致MET过表达、受体激活和不依赖配体的下游信号传导增强。

这也解释了为何原发MET扩增伴随EGFR扩增的疗效更好一些。

但是继发的EGFR扩增往往是METTKI耐药的最大的因素。这个目前还不理解。

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MET抑制剂先用一型还是先用二型目前没有临床试验结果。
这就存在一个问题，对MET14，或者继发MET扩增，先用最强的，还是先用相对弱的，然后不断升级。
1：例如，克-184-280，存在的问题是克副作用大，入脑不行，6-10个月后，容易脑转，(克对肺部控制还是比较有效的)
2：目前最流行的直接上最强的280，也是因人而异，副作用水肿，血肌酐升高，这个方面比克副作用更明显，克问题是好多失去味觉，厌食，很难忍受，肝损，但是水肿肾功影响比较小。
3：直接二型184，副作用比较大，腹泻，体重下降等等，然后 惯续280。
4：化疗的选择，肿瘤标记物上升的平稳期，癌负荷的比较低的穿插，还是进展后再化疗。但是有的医生会认为穿插化疗会过早引起耐药，得不偿失。

任何选择都有一定的逻辑性和运气。
例如第一种，先克，直到爆发，也许根本来不及184或280。
如果在治疗期内能够用到越多的靶向药和治疗方式，可能有更长的OS。
先二型，有很多成功的案例。
每个人的选择都有一定的逻辑性，

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MET高发血栓和特鲁索综合征。

许多肿瘤是粘液分泌癌，粘蛋白包含促凝物质，这就是肿瘤的个性。
  
50%的恶性肿瘤患者在尸检中被发现静脉血栓栓塞

除了涉及富含TF的癌症的Trousseau综合征病例外，还报告了相关血管源性内皮的TF表达升高。活性癌基因（K-ras、EGFR、PML-RARA和MET）或灭活肿瘤抑制剂（如p53或PTEN）也会导致TF水平和活性的诱导，这不仅可以促进高凝性，还会促进肿瘤的侵袭性和血管生成。凝血酶受体（蛋白酶激活受体-1）也在表达致癌细胞中向上调节K-ras。从循环因子VII开始，肿瘤衍生的TF如何暴露在液体相凝血系统中的问题。在经典研究中，富含TF的肿瘤和血液之间直接接触的组织学证据似乎与Trousseau综合征有关，这表明TF可能在局部起作用。考虑到目前对TF生物学及其膜相关性质的理解，肿瘤细胞产生的含有TF的膜碎片或微泡似乎更有可能成为远处血栓的原因。

无论潜在机制如何，治疗特鲁索综合征的主要方法是尽可能消除致病肿瘤。虽然这通常不可行，但文献中反复出现的一个主题是肝素是首选治疗方法，在许多情况下，特别是阻断因子Xa或凝血酶是不够的。事实上，有很多报道称，在特鲁索综合征中，肝素停止使用肝素时血栓形成明显甚至是灾难性的加速。结合在某些情况下维生素K拮抗剂或直接凝血酶抑制剂的相对不活跃，有理由认为，这种肝素活性不仅仅是由其通过增强抗凝血酶来灭活血酶的能力介导的。

                               
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吕超 发表于 2022-04-21 23:05
下图是一个患友发的朋友圈。
对付1228N，184即使有效时间也短，但是280＋安罗确有效，也是个办法，起码不坐以待毙。
但是对付Y1230，184可能40毫克也有效，前面有人说对1230 克唑替尼也有效，这是要实践证明的，克唑替尼不入脑不算耐药。

280+安罗有效，甚至可以试试 280+伦伐，也可能有效。 伦伐的用量值得探讨

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转 . 问题是有些 met 扩增的人，用 280 无效，用克有效。184 也无效。那真没得换。忘情冷雨夜：对，我爸对克挫替尼有效，280 差点，184 更一般。老马：原因还不清楚。一个是共存基因，另一个可能是药物代谢的原因。同靶点药物在同一个人体内的血药浓度不一样，换一种药，不够量

每一个人都是不一样的，特别是MET是一个空间很强的靶点。 每个人不能千篇一律。

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关于赛沃替尼，大家负面印象不少，价高而且论疗效和副作用都不如280。有好多中途转280的。


但是由于空间关系，以及众多MET点突变的缘故，任何一个MET靶向药都不能忽视，

不然虽然都是TYPE I型，ALK群有一个met阳性患者，280，克，184耐药后上塞沃替尼，有效半年。 这个是有一定几率的。

                               
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280用量的探讨

2013年12月2日，41例患者入组本研究ⅠB部分，
2例患者出现剂量限制性毒性（DLT）：头晕  800mg1次/天
气促（600mg2次/天）。

最常见的药物相关性不良事件
恶心（27%），呕吐、腹泻和皮疹（共22%）。
最常见药物相关性3～4度不良事件为：脂肪酶升高（7%），淀粉酶升高（5%）

INC280暴露量随剂量而增加（100～800mg1次/天和200～400mg2次/天）。药代动力学（PK）初步数据显示INC280与非替尼无相互作用。   
在400mg2次/天剂量组时有效率达43%


以上适合美国的数据，由于体质原因，种族原因。
我观察亚洲人群MET14  250-300毫克 BID 足够，开始就400BID 副作用大而且耐药快
(由于MET耐药点突变是有METTKI依赖性)
亚洲人的副作用以外周水肿多见，蛋白质低也很常见。
血肌酐升高
最后强调的是神经毒性，长期用听力下降，周围神经炎也常见，建议定期口服甲钴胺。

对于疑似脑膜转，280的剂量 如果需要 能否达到 550毫克 BID。

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下图是一个患友发的朋友圈。
对付1228N，184即使有效时间也短，但是280＋安罗确有效，也是个办法，起码不坐以待毙。
但是对付Y1230，184可能40毫克也有效。

                               
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吕超 发表于 2022-04-21 10:03
转：

MCLA-129，如果有其它选择，可以等它的临床数据出来。如果有钱，就上372。另外还有一个met/egfr单抗，是岸迈生物EMB-01，最近也在招募二期研究入组患者，这个听说不怎么样。

给药方案：EMB-01(EGFR和C-MET的双特异抗体），每周给药一次。
招募人群：非小细胞肺癌
第1组： EGFR 20号外显子插入突变
第2组： EGFR C797S突变
第3组：cMET扩增
第4组， MET 14跳跃突变

372，就对egfr 20有效，即使有效时间也不长。

372单独对MET效果一般，配合280还行。

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