2019AACR丨奥希替尼（9291）耐药处理新思路

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奥希替尼是非小细胞肺癌EGFR敏感突变的患者的一种标准治疗方案，但几乎所有患者最终都会复发并对奥希替尼产生耐药性。因此，临床上迫切需要新治疗方案克服耐药。
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此次AACR报道了不少奥希替尼及一代TKI耐药后的新靶点探索及初步临床试验。

MET扩增
MET扩增是EGFR-TKI耐药的常见机制之一，第三代EGFR-TKI（包括奥希替尼）治疗后发现大约20％的EGFR突变非小细胞肺癌患者存在MET扩增。因此，MET抑制剂联合EGFR抑制剂是一种较受关注的治疗方法。沃利替尼是一种口服、有效和高选择性的MET抑制剂。
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本次AACR大会汇报了一项开放标签、多中心Ib期临床研究TATTON（NCT02143466）扩展队列的中期研究数据。

9 i; H% D3 _! a8 K+ r( ~) d研究招募了局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌、先前一种或以上EGFR-TKI（包括第三代EGFR-TKI）治疗后进展的患者。患者接受奥希替尼 80 mg （每日1次）联合沃利替尼 600 mg（每日1次）。
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9 P% C8 G9 ?% M! K& e4 S. C. e数据截止时，43例患者符合入组条件。客观缓解率为28％，其中12例患者均确认为部分缓解，中位缓解持续时间为9.7个月。
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最常见（≥20％）的不良事件为恶心、呕吐、腹泻、疲劳、食欲下降和发热。治疗相关的不良事件发生在43例（90％）患者中，11例（23％）患者常见不良反应事件评价标准（CTCAE）等级≥3。2例（4％）患者死亡但与治疗无关。
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3 C; C! f) e/ V) q1 R, d# l奥希替尼联合沃利替尼在经第三代EGFR-TKI治疗进展的MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者中显示出可接受的安全性和初步的抗肿瘤疗效。其他研究也在探索这种联合治疗的疗效，比如II期SAVANNAH（NCT03778229）临床研究，结果值得期待。

AXL靶点
Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，Axl及其配体Gas6在许多恶性肿瘤中都有高表达。Axl与Gas6结合后，能够激活多条通路，并参与肿瘤发生的多个过程，包括促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭以及增强血管生成等。近年来，Axl/Gas6作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注。

" e: l- e: W1 E- b最近，AXL被多次报道与靶药耐药相关。AXL靶向药联合奥希替尼治疗成为耐药的一大潜在方案。

AACR摘要337
  o3 z2 `& u1 i3 j; y/ ?0 i韩国的研究团队证实AXL与吉非替尼和奥希替尼的获得性耐药息息相关。如果采用AXL抑制剂联合EGFR靶向药可以克服EGFR突变非小细胞肺癌细胞的耐药性。

研究发现AXL在EGFR靶向药耐药的非小细胞肺癌细胞系中高表达。Yuanhuadine（芫花酯乙，YD）是一种天然的抗肿瘤药物，通过加速蛋白的降解，能有效抑制AXL的表达。
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当采用YD联合吉非替尼或奥希替尼使用时，可明显抑制体外耐药细胞的生长，并对肿瘤异体移植的裸鼠病灶起到明显的肿瘤抑制作用。

1 o# Q0 b: j- ?1 w5 d) h- p0 U使用YD和吉非替尼可以有效延缓裸鼠活体中对吉非替尼耐药的肿瘤巢（癌细胞团）出现。
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" x0 z  i$ m0 A7 e8 w1 z诸项结果表明，YD联合吉非替尼或奥希替尼靶向AXL的降解，是克服或延缓肺癌细胞对EGFR靶向药物耐药的有效解决途径。

AACR摘要4762
1 `3 b6 S( _# I; y. n来自日本的研究团队建立了奥希替尼获得性耐药的细胞系，并对耐药细胞的分子图谱进行了分析。研究发现了多种耐药机制，包括MET扩增、EMT诱导以及AXL的上调。

$ o5 T& C0 ~% p* Z! ]来自H1975的T790M突变获得性耐药细胞系出现AXL上调，并且该细胞系生长出的细胞在体外及体内实验都受到了奥希替尼联合卡博替尼的抑制，而卡博替尼的抑制靶点中就含有AXL。

( F. X" f+ W& j# K实验认为，AXL可能是克服奥希替尼获得性耐药的一个靶点。
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; E  ]/ U. m2 P奥希替尼联合卡博替尼在体内的抗肿瘤疗效

临床
其实，关于AXL抑制剂的临床试验已经有初步数据。
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2018年1月份，位于挪威卑尔根的生物制药公司BerGenBio宣布，其评估BGB324（bemcentinib）的临床试验BGBC004已经达到了第一个功效终点。
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+ j+ k* w# A0 q. j0 M+ Q9 h# ]0 F该1/2期试验纳入了一代EGFR-TKI厄洛替尼耐药后，T790M阴性晚期非小细胞肺癌患者，使用BGB324+厄洛替尼治疗。
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2 i% k) [5 v! W- U/ |1 a) C这个临床试验旨在验证这个假设：通过每日口服BGB324来抑制AXL活性，也许能够逆转和阻止患者对厄洛替尼疗法发展出的耐药性。

2 ]7 ?; j+ G1 }在完成至少一个治疗周期的患者中（n=9），总体控制率DCR为33％，初步证明了BGB324可以恢复某些患者对EGFR靶向治疗的敏感性。

参考文献：
1. AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and advances the emergence of tolerant cells
2. Activation of AXL as a preclinical acquired resistance mechanism against osimertinib
treatment in EGFR-mutant non-small cell lung cancer cells
+ w$ @5 s% O, ~9 g: \' M' D) r3. BerGenBio Meets First Efficacy Endpoint in Phase II Trial With Selective AXL Inhibitor BGB324 (bemcentinib) in NSCLC
" m# X+ o* n$ w; x! ~  k& T+ t8 ~4.2019 AACR abstract
) n+ n* D7 j3 ~$ f* t# c# C5.TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Abstract CT033.
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