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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
0 ?/ x: k! M# w6 m- `
4 T* U `& x( [8 Y) E$ ~! y3 \* O* u9 oClonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585
+ j3 e U9 O& c# U4 ~7 c7 c文章概述/ }" Q+ U- G/ O1 I/ H( l
1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;" l: b6 L, b6 P4 z3 @3 y
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;
2 I0 [9 i; o9 c! F3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;
6 t" J$ b% l$ k% v5 f @4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure' A% y2 [+ P4 R5 t2 v
文章亮点
6 ~9 J3 C8 J2 g' p9 B7 R1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;
2 D. k- u8 j& O( F0 q Z2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;8 }: T0 M9 Z, {" r# Q2 Y# v% ~# B3 \
3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;
0 m! ?' ^# n* t2 G" K/ q2 f0 y4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
& R2 ?- l, I/ p4 Z, G1.研究背景
# M% Y7 s$ l' t+ X9 V1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;1 V1 I2 ~; E1 h& m+ H) @
2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知; z; o9 X9 g9 c& x# g& Q- K- x- Y& {5 z! {
3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。
( H) }0 b# y" j7 z u$ Z2. 试验设计0 V+ K4 Z L; `( S/ A
研究流程
# T* E0 Y) k: b; \& p
( z" ^& d. J4 y ~1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)6 B0 F# E P/ n, Y, u" }
2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
% \4 Q. W$ p p3. 试验结果分析
1 l; z/ |7 l/ D患者临床获益比较+ m0 o3 D; ^, C- M Y1 j0 Y
1 S6 _* `" I' U; r! s1 {1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days4 l+ _6 @( S! y9 q4 v+ [& M# s
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)% J6 ?/ P2 b- H
不良反应汇总$ @% |; f1 ?# m& S: b/ X' @8 ^
Q2 \6 @' `& t; A; Q1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%% F9 [) O1 `7 }4 r8 l
2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%); V: l" l) O% S: p3 C3 V; g6 m2 u
3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
9 m0 F. d; l- Q5 S( R; j0 }0 V4. HER2阳性IBC突变频谱分析
) C7 H( ~+ c; U( \0 m/ w4 \' i. W22名患者疗前样本突变频谱分析
) M0 Y, l7 o9 s
3 B" S5 N) S' D: w# p7 C1 t7 C. V1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)/ i6 O- O8 ?7 h# O" d
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
5 S# G6 X5 H9 ]3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成7 |% ^/ T# i% U/ |4 C: l, ]
5 c s# Q! o4 X( ^! u: b( ?" x
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域
" S# f- o* j: j; M7 `2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升$ g9 Y# C3 [9 Y" Z
5. 治疗过程中的克隆进化分析
) ^$ `9 d6 u# _6 g$ d, s, H3 T13对配对组织样本基因组分析
' ^* p7 L/ u9 A. \, J
' W* s7 D1 n! X. o4 m; o1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有2 k( n* f& h+ Y8 |* g4 n
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
* V( c1 A# O' k; H# c6 g3 c3 B两种克隆进化模式
7 O- @! J9 U. n& X" \
1 C/ v3 [/ R9 M4 ~7 E7 I' kT1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)
) i6 D Q$ v, I' p. M1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有
' W ?" D, @& }" c5 Y& \% K1 t2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低7 O( {. D6 `% X/ b
6. 讨论4 a4 @$ t4 w f" e i( E
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
. ^( \& O# K$ R1 t2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
/ F1 z( N3 s, n v7 M6 w1 M( ^3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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