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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy' K( k, @8 G4 p! E
Cancer Discov. Aug 2015 & Z& O2 U1 G2 a2 S6 V+ n
摘要
. c6 V" b3 g2 |* `: G, j1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
v! f8 j1 D$ j8 h2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好 ! n7 _" }$ l: K U/ o
3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 * |$ _4 V$ u! e4 _9 l. t% Y3 a
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础
5 S+ F( Y$ j8 T Y4 e8 V6 V* h背景
4 }; X4 ~; s _9 b1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 6 j' b- @1 c" z2 j
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
# n* X% y6 b( W3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变 ' O0 m* H# s4 T" n6 F
7 D7 ?8 G3 [2 }' ]
Multi-tumor regions
2 e6 [. D, B+ L) p' }: C方法
4 W- e# q, }0 s O0 Z- v" h" h
7 y2 i. p* r1 N: b结果——体细胞突变的瘤内异质性
8 h8 g, f' F; a- m3 e
以EAC005患者为例
6 J( y6 p% X5 d1 z4 C. q G0 `; m对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类: " k4 |& Q/ E6 w
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位
' z1 h) l( P% o* C2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中
6 e. i: h( P& }5 k7 N; _" w3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位
. M' d. `$ L3 y4 ~9 P$ c4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
9 y' h- b- Y% P+ w5 _后三类均属heterogenous突变
6 V0 D/ Y' P3 c- s
! d; k' T K" {, |/ o其余7例患者的进化分析 2 _+ j4 y& x$ m, U3 ^
3 m1 r# Y0 C( H/ U m% \9 C
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 " d" y2 K$ [2 f: P
" t( P/ w' n1 C; u9 f+ ?+ u
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。
: a# e% l0 j% P- b
! i. d$ ?6 Q( R结果显示:
- c/ y8 Z. f2 l. d+ ?! r4 A1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 9 } Z. j2 V" z [' u' M
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近
6 s% l/ w5 b; q
3 @! H. M8 k B5 w ^5 D" L
M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
9 C6 a* B* D: A+ Y8 j" Y2 K1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
5 I+ F5 E0 ]: k* ]$ }2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
# g9 l/ z: [- C9 P结果——突变频谱的时空解析 4 G/ r+ I: V5 b5 Y: F- f3 K: h
. h% X0 W$ L+ `/ D
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变
3 n. C; @, a. [! U9 J% z; @结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 $ s! H, x2 y( S% D( J
8 U1 ^! i9 Z! U接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多
& G: I$ w* `: k( H
9 k' E* o9 t0 u/ a/ J9 D
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 2 ]4 y' I7 ?, t: }3 j; a
讨论1 j; U. V' ?& q6 O% Z
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部
) P4 I4 H8 |3 c' M. B8 z2 w2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 8 Y) u$ C$ N! W7 N2 F
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
1 k# E4 e& n& z8 C! b4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
4 n9 q, c& Z1 X W7 H6 C$ z: g! {转自吉因加科技微信订阅号3 s3 E! I4 p q' A& f& y! U K) v! u
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