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BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC:临床试验与进展

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46703 6 草船借箭 发表于 2016-7-2 17:40:00 |

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https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1
$ ^, M9 T5 H  @; d! BBRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%,是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实,达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性,总应答率为33%,中位无进展生存期为5.5个月。2 R: N* G* C+ m& m2 K
. m/ O& [- W2 }
肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%,其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征:以吸烟人群为主,预后欠佳,对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼(dabrafenib)是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂,已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析, Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验(NCT01336634)的结果。
3 X0 t4 }3 s' q- Z4 I( C4 Z$ F" _
研究方案:
. m( B; R  w! W- @; T* t" c" _9 I: y7 K# D
该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分(另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效), 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC,每天两次口服达拉非尼150mg。
7 M8 g+ G6 o& R. H! e
3 b0 F! m/ }/ e  X- y0 I: i2 K主要结果:
, G/ m5 ^* W6 L1 g1 z+ q' ]+ x7 ^: l$ A& J
从2011年8月至2014年2月,共入组84例,其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月(IQR,1.8-11.1)。在78例经治的病例中,26例出现应答,总应答率为33%(见下图),中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI, 2.8-6.9),中位总生存期(OS)为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9)。6例初治的病例中,有4例达到PR,他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。
, t: A4 C* M4 m& b1 w8 A' ~& C 1.jpg
- C  Q) K& v) A! {" v$ z1 Ksimon1.jpg
) v# w% ]( F/ P7 h' X- a1 N$ t( b  [8 H* R+ v3 V9 B4 p, D, [1 ^
在治疗过中,45例(54%)出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌(12%)、基底细胞癌(5%)以及乏力(5%)。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡,并被认为是治疗药物相关的。* `, n1 ]: _4 U# D, ~% U! p" M$ E

: E! ^5 G2 ?, C3 }0 x3 F研究结论:
$ r  k% H1 k2 d) N  h
' `: `4 J. r+ [6 q0 j达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性,可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。) F& R% r3 V/ x3 `) k0 i
! t/ f$ P) H  F$ `- D9 n" w
背景知识:# C* ^* V* b, n( d

9 q: M: r8 e; w3 {) l* D' KRAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员,结合到RAS并受其调控,直接活化MEK1/2,进一步磷酸化ERK1/2,见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤,45%的乳头状甲状腺癌,10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活,可被达拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)选择性抑制,两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。
7 y2 q6 z* ?  K" O: _6 M; V7 G 2.jpg ' {% c. `6 i3 J' K1 j
simon2.jpg & ^/ D+ k( Y/ w3 p8 i; N1 x
2 x8 M' n4 P2 u5 I' w
(摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10); E+ @! O: j# R; H; H, {% X6 s
3 W+ l, B8 ^7 \0 m: @" `2 s* g
) y, C, H3 t, s7 e
1 D0 s/ X0 X' E
BRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结:
  Y6 p- F8 N4 {) D9 l! c( U/ ]; V: G4 @1 T6 i& f+ |' f9 @
既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道,小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表:, L3 V) [8 d7 V2 Y8 ~% ]$ T; _
$ A3 {7 c* c, V3 l1 [5 J
simon3.png
  e: T+ {# }6 a0 M5 u7 G
, q0 y6 S4 ^1 Q" W/ l# ^3 _' S6 M- x7 _2 V) J: E* u) q- u

6 w# T4 _' Z1 d+ Y3 ~) ^* Y2 v) BLGX818是一个新型的BRAF抑制剂,NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验,评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效,但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现,该试验在开始前就撤回了注册。* A2 x1 h' @8 k5 X- h- D8 ?" D

! y4 D, `' h, e' [& p" O6 C另外,MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。
( J$ L1 M% f7 L; ^$ N, c' r1 e 3.png ' w, M% l1 p  h( @+ \) q5 q
1234.png
2 A5 S' v, Y& f* j* A- \2 \3 A+ {7 A! a
责任编辑:king7 o6 W  ?9 ?6 z# |8 ^3 R" f# T5 s

, e( G2 Z6 ^  V$ o3 U% R+ B% N主要参考文献:; r  V6 N( `* ?
2 P8 f# `. R2 b1 S6 F$ h3 W
Dabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online9 ?9 {# U- B! r, X' F
, Z% L" z! Q. A% w; y4 Q6 W0 l
BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)9 j. z# I) [4 ~

& c" x5 g7 j  V, _. j) l7 \3 xTargeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10): k0 [) P; g7 e

  N3 _) e1 I; _5 NVE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 20159 `4 [# G& d: `
; v) I( E  a1 r4 K

7条精彩回复,最后回复于 2018-8-17 22:29

草船借箭  超级版主 发表于 2016-7-2 17:56:20 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
达拉非尼(dabrafenib)Tafinlar
1 r4 V) X4 [" [' Q8 `; R. w
6 R/ _2 m- j# K" o达拉非尼(dabrafenib)是FDA继维罗非尼(vemurafenib)、易普利单抗(ipilimumab)后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测BRAF V600E突变,该药不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中,250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗组。结果显示,dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月,达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为3.5个月。
9 Z' ^* z/ l& R& O. u' t* q! k
- T7 {2 h# T- O; B4 }: Y【研发公司】葛兰素史克
. n+ i4 k* i7 m% a  \【通用名】Dabrafenib6 E1 D9 [% `- Y4 o3 v; y5 |  e
【商品名】Tafinlar
, \/ W3 F# [$ N/ `) J
; E3 X8 l; U$ F& G: @8 S$ ^2013年5月,FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。0 R8 @. R# e( v

& M4 d5 c* r4 C' V% t! O2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。; g$ B( N( V9 }% L( c( c% k
4.jpg
! N3 N. p. j- [- P图2为葛兰素史克制药销售的2种规格50mg和75mg的达拉非尼(Tafinlar)
3 L! I! @& ~5 G. o- f3 D& ~; E8 ~. l5 F2 `7 x, X, Y
【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。
! q( L6 `) H& Y( |; k' ?+ N
% y: q/ a, }3 m- [: F【用法用量】
8 O% p4 C; Y' m$ @9 m) q0 R(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。! R; i, _- d: ]0 v5 A
(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。
9 o" v- f$ k1 k. f# g6 [2 d, b! R
  z# [- H7 m, @/ N4 i【禁忌证】无。. @" d& ~1 U( _2 l

- i  z# q& l- A" Y0 ]【注意事项】
+ ^0 I& c' L  K; T' ]' x7 c7 h% `(1)新原发性皮肤恶性.病:开始治疗前,用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。
6 M" B5 r1 x' U(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤:用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。
* o$ A7 K/ n9 Y(3)严重发热性药物反应:不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。/ g0 U8 o3 y" _& K
(4)高血糖:预先存在糖尿病或高血糖患者中监,视血清糖水平。
5 `" |' J! C3 D4 Z& o5 U(5)葡萄膜炎和虹膜炎:常规监,视患者视力症状。
% v- Q3 k  ~( P! t8 g2 x9 \/ v(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏:严密监,视溶血性贫血。/ r% f9 }) q, u* W6 ~: K
(7)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。( x, x' j7 O* K/ Y
. ?; G2 t( e5 L; W8 D% J! ]
【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和掌跖红肿疼痛综合征。% M2 S9 V4 f  e
1 f9 S" y" d. C8 c) W& [3 W
【药物相互作用】
9 B2 h# U6 J2 |0 A/ l(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。
9 J4 b- M( d" S6 O" i(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。8 \! J* e  L. O
(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。
2 p4 }- b2 \3 {7 r' c' l6 }(4)与药物是CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。
& G1 W% p* {2 Z  h
  J8 N4 Y2 F# x1 O. v; r# {2 G' a, {【在特殊人群中使用】7 a3 O. F$ k# R  c. l+ m
(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳.. A) n& N3 e$ [1 d
(2)有生殖潜能女性和男性:忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。& u1 R* Y, o3 O1 [# d- e

8 B# }& a* u7 U; `2 N6 d【副作用】
& x, O% s5 Q8 K( \' k4 l3 g8 l( K/ `接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热,畏寒,疲倦,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿(手和足肿胀),咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘和肌肉痛。临床试验期间,当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。7 V% \& \3 Y4 e0 t, o& d! O& g" V

/ u' z  U7 {* C# j1 w& N1 z$ ^严重副作用包括出血,凝块形成,心衰,皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。
* i6 J0 K- e* O2 w: G# f
/ r6 X: x9 B8 A" u* F【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂,IC50为0.8 nM,作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。
- D0 W! n# L* {7 l4 Q. q& s9 v) O& s3 c* A
【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性,对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。 ; g/ a* W, t2 _1 u3 V
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值,在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。
! s; W7 M- {6 e( ~2 M; y8 ^% _  g4 T3 K/ y
【体内研究】Dabrafenib(口服)抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤(A375P)的生长,在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌(Colo205),Dabrafenib(口服)同样能抑制肿瘤生长。/ w. @" {; m( R+ o! X' K
$ }; n- R& W8 X6 g  }
【参考资料】
5 y& ^* W4 D6 e+ w2 {* o/ v% Vhttp://www.chemicalbook.com/Prod ... rtiesCB32604230.htm5 }: A, I) [. s0 ^, P) U0 n3 F
http://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html6 F. c2 |" ^2 a4 G0 w4 t- ~
草船借箭  超级版主 发表于 2016-7-2 17:57:14 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])使用说明书2014年1月版 4 F( n7 m& ~! C1 \
http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101jmbq.html
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wjm1313  大学四年级 发表于 2016-8-18 17:14:22 | 显示全部楼层 来自: 上海浦东新区
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坚持战斗  小学六年级 发表于 2017-2-14 16:15:18 | 显示全部楼层 来自: 四川
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tdjjm  初中二年级 发表于 2017-6-3 20:44:21 | 显示全部楼层 来自: 中国
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虔诚之心  初中二年级 发表于 2018-8-17 22:29:12 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
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