维生素D与癌症关系解析

【2012 ASCO GI】早期乳腺癌患者若缺乏维生素D其预后较差。

【2015 ASCO GI】维生素D与mCRC患者生存预后显著相关


尽管从有限的食物来源以及通过春夏季节晒太阳即可获取维生素 D，但是食物摄入贫乏，外加缺少阳光，导致全世界大部分人维生素 D 缺乏或不足。众所周知，维生素 D 生理作用广泛，一旦缺乏，其生理作用受到影响而癌症发生率增加。维生素 D 缺乏与癌症发生率增加的相关性对于消化道癌症尤其是结肠癌特别明显，另外某些类型的白血病亦是如此。

“多年来，我的实验室一直专注于维生素 D 在人癌细胞内的发挥作用的分子机制，尤其是其在抑制细胞增殖方面的作用，”Prof. White 说。“我们发现维生素 D 可以调控 cMYC 蛋白的合成和降解速率。更重要的是，维生素 D 可以有效的促进 MXD1—一种 cMYC 的天然拮抗剂的生成，从根本上阻断 cMYC 蛋白的功能。

这个小组将维生素 D 用于小鼠的皮肤，并观察到 cMYC 蛋白水平下调，发现其功能减弱的证据。然而，对于另外一些缺乏维生素 D 特异性的受体的小鼠，一些组织如皮肤和结肠表面的 cMYC 水平明显上调。

“总的来说，我们的结果显示维生素 D 可以遏制 cMYC 的功能，减缓癌细胞从癌变前转变为癌变状态的进程，从而抑制癌细胞增殖。我们希望这些结果可以鼓励人们维持补充足量维生素 D，促成大型、控制良好的癌症化学预防实验，以研究足量补充维生素 D 的作用。”Dr. White. 说。




　　1913年，美国科学家埃尔默?麦科勒姆(Elmer McCollum)和玛格丽特?戴维斯(Marguerite Davis)在鱼肝油里发现维生素A。后来，英国医生爱德华?梅兰比(Edward Mellanby)发现鱼肝油可以预防佝偻病，于是认为是维生素A或者其协同因子在其中发挥了作用。直到1921年，麦科勒姆发现，被破坏了维生素A的鱼肝油具有同样的预防佝偻病的功效，真正发挥该作用的一种脂溶性维生素由此浮出水面，它因为是第四种被发现的维生素而获名“维生素D”。随后，科学家发现，人体在阳光的照射下，能够经由皮肤将体内的7-脱氢胆固醇合成为维生素D，因此，维生素D也被誉为“阳光维生素”。
　　维生素D主要包括5种化合物，分别为维生素D1、D2、D3、D4和D5，与人体健康关系较密切的是维生素D2和D3，通常所说的维生素D即指这两种形式的维生素D。其中，维生素D2也称“骨化醇”，由植物中的麦角固醇经过紫外线照射转化而成;维生素D3则由人和动物皮肤细胞中含有的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后光化学反应转变而成，是人体内维生素D的重要来源。食物中获取的维生素D或经皮肤合成的维生素D进入肝脏后，在肝微粒体内经25-羟化酶的作用形成25(OH)D，并伴随血液循环进入肾脏，在肾细胞线粒体中1-羟化酶的作用下生成高生物活性形式1,25(OH)2D。
　　在维生素D发现后的相当一段时间里，这种能够调节体内钙、磷代谢平衡的“阳光维生素”与骨骼健康的关系受到了密切关注，科学家们系统而深入地对其生理学功能进行了研究和探讨。随着科学的进步，人们对于维生素D的生理学认知也在不断更新。近几年来，关于维生素D在免疫调节、肿瘤预防、慢性代谢性疾病预防以及细胞微环境调控等方面的功能和作用的报道不断涌现。美国《时代》杂志将“发现维生素D更多的健康益处”评为2007年全球医学十大发现之一，同时也将维生素D缺乏列入未被认识的流行病。尤其值得关注的是，近年来科学研究发现，体内维生素D缺乏可能与多种肿瘤的发生和发展密切相关，使得维生素D与肿瘤的关系成为肿瘤预防研究领域的热点。正如美国科学家丹尼斯?曼根(Dennis Mangan)所言：“如同癌症药物的圣杯，维生素D在降低癌症的发生率方面所产生的效应远大于戒烟和其他已知的策略。”
　　维生素D可能降低多种癌症的发生风险早在1915年，美国科学家霍夫曼(Hoffman)发现，位于不同纬度的城市的居民癌症死亡率与其所处地理纬度之间呈现阶梯式下降的趋势。1937年，美国学者派勒(Peller)等发现，增加阳光的暴露能降低癌症的发生风险。基于维生素D可经日光照射在皮肤中生成的科学基础，加兰德(Garland)等提出，低水平维生素D可能与结直肠癌的高发生率存在相关性的假设。这一推论在随后开展的大量流行病学研究中得到了验证。研究显示，维生素D缺乏和多种肿瘤发生显著相关，包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等。
　　首先以结直肠癌为例，格兰特(Grant)等在美国人群中开展的一项关于日光中UV-B 射线暴露量与癌症发生率的相关性研究中发现，在1970-1994年长达24年的追踪调查过程中，每年约有23,600个美国人由于阳光暴露不足而分别死于13种癌症，其中，结直肠癌的发生率与UV-B 射线暴露量的相关性最为显著。弗里德曼(Freedman)等开展的一项针对16,818例参与者的前瞻性研究发现，结直肠癌的发生率与血清25(OH)D水平呈显著负相关，与血清25(OH)D水平低于50 nmol/L(毫摩尔/升)人群相比，血清25(OH)D水平等于或高于80nmol/L的人群结直肠癌的风险降低了大约72%。研究人员运用荟萃分析的系统分析方法，通过对9项维生素D摄入量和9项血清25(OH)D水平与结直肠癌发生风险的前瞻性人群研究结果分析发现，高剂量的维生素D摄入和高水平的血清25(OH)D分别降低结直肠癌的风险达12%和33%。这为维生素D在结直肠癌的预防方面所发挥的保护性作用提供了最有力的证据。
　　维生素D与乳腺癌的发生风险同样呈显著负相关。上世纪70年代(1971-1974年)到1992年间在美国开展的第一项全国性健康和营养调查中进行的回顾性队列研究结果表明，在长达17年的跟踪随访过程中，5009名受访的白人女性中，经常接受日光照射的女性比很少或几乎不接受日光照射的女性患乳腺癌的风险降低33%。迄今，多项人群流行病学研究关注了维生素D摄入和乳腺癌风险之间的相关性，其中最具有代表性的是以88,691名女性为研究对象的护士健康研究(Nurses Health Study)。辛(Shin)等人发现，每天维生素D摄入高于500IU(国际单位)的绝经前女性相对于摄入量小于150IU的绝经前女性，其罹患乳腺癌的风险显著降低了28%左右。病例-对照人群研究中，意大利学者罗西(Rossi)等利用包括了78种维生素D来源的食物频率问卷，对2569名乳腺癌病例和2588名正常对照人群的维生素D进行比较，维生素D摄入量高的妇女比摄入量低的妇女患乳腺癌的风险降低21%,每天摄入维生素D多于143IU，能有效预防乳腺癌。血清25(OH)D水平和乳腺癌发生风险的相关性研究也有很多相关报道，结果表明低水平的血清25(OH)D和乳腺癌高发生率之间存在显著相关性。本课题组发表的一项关于维生素D与女性乳腺癌风险关系的荟萃分析结果显示，血清25(OH)D处于最高水平的女性比血清25(OH)D处于最低水平的女性患有乳腺癌的风险降低近45%。因此，维生素D在预防乳腺癌方面的作用是显而易见的。
　　人群研究还揭示，维生素D与胰腺癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等的发生风险同样呈负相关。由12万名男性和女性参与的卫生专业人员随访研究(Health Professionals Follow-Up Study)和Nurses Health Study根据调查问卷采集到的饮食信息，对受访者的维生素D摄入量进行估计。在长达16年的随访中，共有365例确诊为胰腺癌。研究结果显示，饮食中摄入了较多维生素D的受访者与维生素D摄入量较低的人群相比，其胰腺癌发病率较低。美国学者还发现，血清25(OH)D水平高于44nmol/L的非吸烟者比低于44nmol/L的非吸烟者患肺癌的风险降低了近50%。
　　然而，现有的大多数维生素D相关的流行病学研究采用的是包括病例-对照研究和队列研究观察性研究方法，随机干预人群研究报道较少。其中，最具影响的是拉佩(Lappe)等报道的在1179名妇女中开展的为期4年的随机对照实验。结果发现，每天同时补充1100IU的维生素D3和1450mg(毫克)钙能降低癌症的发生率达77%。然而，即使如此，仍亟待开展更多的临床干预研究来证明维生素D对多种肿瘤的预防作用。
　　分子生物学机制研究揭示“阳光维生素”的巨大抗癌潜能癌症往往是机体正常细胞在多原因诱导下，经多阶段与多次突变所形成的。正常细胞在转化为癌细胞的过程中需要获得癌细胞的六大特征：持续性地无限制地增殖、逃避生长抑制、抵制细胞死亡信号、不朽的复制机制、血管生成能力、活跃的侵袭和迁移能力。另外，癌症细胞还具有招募其他正常细胞为其生长提供有利的肿瘤微环境的能力。
　　目前，关于肿瘤的预防和治疗手段的发展均是建立在清楚癌症发生发展的特点，针对癌症发展过程中的各个关键环节，将癌症细胞清除。
　　那么，维生素D在抑制癌症的发生发展过程中究竟能发挥哪些作用?
　　首先，维生素D能有效抑制肿瘤细胞的增殖并促进其分化;其次，维生素D能促进癌细胞凋亡；再次，维生素D能抑制癌细胞的侵袭和迁移。近来研究还显示，维生素D可能通过直接抑制主动脉或肿瘤起源的血管内皮细胞的增殖，并阻断血管内皮细胞生长因子(VEGF)诱导的内皮细胞的分支和延伸所诱导的血管生成。此外，维生素D还能调节细胞的先天性免疫和获得性免疫，从而影响肿瘤细胞的微环境，最终抑制癌症的发生发展。
　　警惕维生素D缺乏，适当补充维生素D既然维生素D有如此巨大的抗癌潜能，补充维生素D是否是必不可少的?什么样的人需要补充维生素D?又该如何补充呢?
　　通常，科学家以血清25(OH) D浓度作为人体维生素D的营养状况衡量标准，25(OH)D水平高于20ng/ml(纳克/毫升)视为维生素D充足，12ng/ml—20ng/ml为维生素D不足，小于12ng/ml则视为维生素D严重不足。以此为标准，美国加州大学河滨分校生物化学家诺曼(Norman)等估计，全球一半以上的人口维生素D缺乏。调查研究显示，我国中老年人群中维生素D缺乏和不足人群分别占69.2%和24.4%之多。由此可见，维生素D缺乏是个相当严峻的全球性问题。老年人、肥胖者、孕妇以及一些特定的患病人群更容易发生维生素D缺乏。
　　目前已知晒太阳是最简单经济的获取维生素D的方式。每天进行足量的户外活动，适当地暴露于太阳光下能帮助皮肤合成能满足我们人体大部分需求的维生素D。值得注意的是，涂抹防紫外线的防晒霜或撑遮阳伞会使获得维生素D的量大大减少。另外，由于受生活区域的纬度、种族习俗、人种肤色、个人的穿衣习惯、季节变化等影响以及某些特定人群(如老年人等)自身合成维生素D的能力下降，单单依靠日光照射，很多时候并不能获得足量的维生素D，此时膳食补充就显得尤为重要。2010年，美国医学研究院提出了最新的维生素D推荐膳食摄入量，1岁以下婴儿每天适宜摄入量为400IU；1-70岁每日推荐摄入量为600IU;70岁以上每日推荐摄入量为800IU。动物性食物是天然维生素D的主要来源，如鱼肝油、含脂肪高的海鱼和鱼卵、动物肝脏、蛋黄、奶油和奶酪等。由于富含维生素D的天然食物并不多，所以，在从天然食物获取不足的情况下，通过维生素D强化食品或维生素D补充剂适当地补充也是必要的。
　　然而，上述维生素D推荐摄入量很大程度上是基于维生素D在维持骨健康及正常钙代谢的功能的基础上拟定的，很多学者指出这样的剂量并不足以使维生素D发挥包括抗癌作用在内的其他生理功能。为此，美国维生素D协会提出，在缺乏适量的阳光暴露的情况下，每日推荐补充维生素D3的量分别为：1岁以下的健康婴儿1000IU；1岁以上健康儿童1000IU/25磅(约11.3千克)体重;健康青少年和成人至少5000IU;孕妇和哺乳期妇女至少6000IU。癌症患者或肥胖者还应在此基础上适当增加补充量。
　　当然，过高剂量地摄入维生素D也可能引起高钙血症等毒副作用，因此，美国医学研究院将维生素D的每日最高耐受量定为4000IU。但这个剂量的设定由于过于保守而备受争议。有研究表明，持续20周，每天摄入10,000IU的维生素D，并没有对人体产生明显的毒副作用。实际上，在持续每天口服10,000IU的维生素D的情况下，血清25(OH)D的平均水平仅相当于夏季长时间暴露于中纬度地区日晒后人体所正常反映出来的水平。不过，由于对维生素D的耐受可能存在地区和种族间的差异，因此，中国人群对维生素D的安全耐受量还有待确定。
　　总而言之，补充维生素D的最佳方案应该是，接受充足的日光照射的同时，在咨询医师的基础上，酌情适当增加维生素D的摄入，最大限度地减少维生素D缺乏的发生并获取足量的维生素D，以对我们的健康产生最大的益处。
　　作者：中科院上海生命科学研究院营养科学研究所 王慧研究员

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