晚期大肠癌的靶向治疗模式

“CSCO消化肿瘤高峰论坛”于2015年1月11日在北京成功举行。在下午的结肠癌解救治疗专场上，上海复旦大学附属肿瘤医院李进教授做了题为“晚期大肠癌靶向治疗模式——从整体治疗计划到分子亚型指导”的精彩报告。医脉通整理了报告的内容，详情如下。

1.分子靶向治疗历程回顾

2001年伊马替尼的问世标志着我们走入了分子靶向治疗的时代。从那时起，小分子靶向药物和大分子单克隆抗体的研究和发展如雨后春笋般蓬勃发展。

贝伐株单抗治疗大肠癌的Ⅲ期临床试验AVF2107g第一次证实了分子靶向药物能延长大肠癌患者的生存时间，从而开启了大肠癌靶向治疗时代的大门。该试验中，贝伐株单抗使大肠癌患者的中位生存期从化疗药物的15.6个月延长到20.3个月（HR=0.66，P=0.00004)。

2005年Grothey等人在JCO杂志上发表的对5768位患者的荟萃分析结果显示，使用化疗药物可以使大肠癌患者的中位生存时间最长达到20个月左右。

而2014年ASCO公布了CALGB80405试验的结果，发现化疗药物加西妥昔单抗、化疗药物加贝伐株单抗使大肠癌的中位生存期达到将近30个月。这是我们过去10年使用分子靶向药物所获得的进步。

2.分子靶向药物的使用

分子靶向药物的使用时机：以奥沙利铂或伊立替康为主的化疗方案，什么时候联合靶向治疗都可以。

在临床上如何选择分子靶向药物？

Fire-3研究与CALGB/SWOG 80405研究

Fire-3Ⅲ期临床试验，研究了FOLFIRI联合西妥昔单抗，对比FOLFIRI方案联合贝伐株单抗，在KRAS野生型患者中的疗效。结果发现，两组的DFS没有显著差异，但西妥昔单抗组的总生存时间较贝伐珠单抗组有明显提高，前者为28.7个月，后者为25.0个月。

为了进一步探究两种靶向药物的疗效，Ⅲ期研究CALGB/SWOG 80405 采用FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的方案。该研究结果在2014年的ASCO上公布。

该研究共入组了1140例患者，采用总生存作为主要研究终点。结果证明，FOLFOX联合西妥昔单抗相较于FOLFOX联合贝伐株单抗，对总生存更有优势。而FOLFIRI方案联合贝伐株单抗较FOLFIRI方案联合西妥昔单抗更有优势。

李教授指出，这两个研究的结果说明一个临床试验并不能真正说明情况，要用多个试验的联合meta分析，才能证明其结果是否有临床意义。因为样本量大小，抽样的误差，不同的地区，不同的人群、患者及治疗医生，都会带来差异。因此将来要用多个大型临床试验的meta分析，才能带来比较确凿的证据，从而指导临床实践。

3.分子亚型对靶向药物的指导意义

RAS基因分成三个亚组即KRAS，NRAS及HRAS。KRAS在其中起到非常关键的作用。因为在EGFR传导通路中，KRAS基因起到了“一夫当关，万夫莫开”的作用。所以如果KRAS基因发生突变，就会使得信号传导通路中下游的信号不受上游信号传导的影响。这时如果用西妥昔单抗控制EGFR信号传导的话，其实并不能起到阻断分子信号传导的作用。

在当初设计CRYSTAL研究的时候，我们并没有意识到这一点。CRYSTAL临床试验开始公布结果的时候，使用西妥昔单抗并没有获得很多的获益。从无进展生存期（PFS）的分析中可以看到，使用西妥昔单抗仅仅延长了0.9个月的PFS。这样的结果意义并不是很大。

我们后来意识到，并不是所有的患者都能从西妥昔单抗治疗中获益。只有把那些没有获益的患者从中剔除，才能挑出临床上真正需要西妥昔单抗的患者。当分析KRAS野生型患者的结果时，发现收益并不仅仅是一个月，从20个月延长到23.5个月。这对晚期大肠癌的患者来说是比较有意义的。

K-RAS的故事还没有结束。扩大RAS分析是否会改变西妥昔单抗的治疗效果？

KRAS 突变过去只检测外显子2，实际上在外显子3及外显子4中都有其它的突变位点。这些突变位点也会影响西妥昔单抗的疗效。同样，在NRAS突变里也有外显子2，外显子3，外显子4，里面也有6个位点的突变会影响西妥昔单抗的疗效。因此我们又对CRYSTAL临床试验中患者的病理标本进行重新分析，把全RAS概念引进到CRYSTAL临床试验中去。把KRAS的外显子2，3，4及NRAS外显子2，3，4都做了分析，这样的突变位点又增加了10%。重新分析后的生存进一步提高了，结果如图所示。

2015-01-14_162910.jpg

二线化疗失败后

CONCUR试验是中国主导的临床研究，为了探讨亚洲人群是否也能够在二线治疗失败后从瑞戈非尼的治疗中获益。结果发现使用瑞戈非尼后，OS 从6.3个月延长到8.8个月。证实亚洲人群也同样能从瑞戈菲尼的治疗中获益。

大肠癌分子靶向治疗推荐流程，如下图所示。

2015-01-14_150552.jpg

RAS问题之后，VEGF怎么办？

现在有没有找到能够预测贝伐株单抗或瑞戈非尼的分子标志物呢？事实上没有。这是大肠癌治疗的一个痛。找到一个能够预测贝伐株单抗疗效的分子标志物将是未来研究的方向。这样才能使患者恰当的使用分子靶向药物。

目前大肠癌分子分型进展，如下图所示。这种分型可以预测患者的生存时间，但不能预测患者应当使用哪种靶向药物。

2015-01-15_102449.jpg

4.总结

李教授在报告的最后总结道，大肠癌是一个异质性很大的疾病。发现靶点更明确的药物及针对不同靶点的药物，可能是未来大肠癌治疗的发展方向。只有当我们对肿瘤的生物学特性非常了解的时候，才能迎来大肠癌及整个肿瘤治疗的春天。

会议更多精彩内容》》》CSCO消化肿瘤高峰论坛专题报道
http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-73138_53.html

三种模式，没钱，没钱硬挺，很有钱。医保医保，这些药快入医保吧。

靶向药不是一般家庭所能承受的