AACR：PI3K / MEK抑制剂靶向治疗组合展示疗效

两种途径的肿瘤的生长，磷脂酰肌醇3 - 激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素（mTOR的）途径和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径靶，重要华盛顿特区的同时定位表明活性晚期实体瘤。从I期临床试验的结果由杰弗里·方特，医学博士，肿瘤内科及药物开发部主任莎拉·坎农研究院在田纳西州纳什维尔，在癌症研究学会（AACR）年会上，美国商会，将于4月6 10在华盛顿特区。

SAR245409的化学结构
剂量递增试验测试了双PI3K / mTOR抑制剂SAR245409在46例中MEK1 / 2抑制剂pimasertib的组合经常在这些通路的突变癌症。这两种疗法每日一次，并以各种剂量的组合给予。在试验中最常见的肿瘤类型是大肠癌（16），胰腺癌（7），和非小细胞肺癌（7）。

两个局部反应，观察，与患者的KRAS -mutated大肠癌的肿瘤有内分泌功能，有80％的肿瘤缩小，并在低档卵巢癌患者KRAS基因 -与PI3KCA -mutated肿瘤。第三个病人低档卵巢癌，在没有突变PI3KCA或KRAS基因有29％的肿瘤缩小。七例患者病情稳定超过12周更长的时间。病情稳定的患者包括那些与结肠直肠癌，非小细胞肺癌，黑色素瘤和膀胱癌。

在任何一个突变的RAS或PI3K是不是在审判入学的先决条件，但患者的突变状态，通过测序，以及灿烂的循环肿瘤DNA技术评估。

常见的不良反应包括腹泻（占患者的54％），疲劳（50％），恶心（41％），呕吐（39％），以及痤疮样皮炎（39％）。3 4级和毒性反应少见，最常见的3级事件是皮疹的患者14％。其他同类四分之三毒性发生在所有患者的小于4％。

眼睛相关的不良事件，包括视力障碍和浆液性视网膜脱离，发生在28％的患者。虽然有关“的愿景相关的不良事件似乎是可管理的，”方特说，他的演讲中。“但是，在临床学习曲线，”他补充说。

最大耐受剂量为90毫克pimasertib每日和70mg SAR245409的组合。第二阶段测试的推荐耐受剂量是pimasertib 60毫克和70毫克SAR245409，每个每日一次给予。

“这样的组合有活动，但没有像一个本垒打[成果的基础上，到目前为止]”杰弗里恩格尔曼，博士，医学教授在哈佛医学院，在结果的讨论中说。恩格尔曼由于缺乏二级代理商为目标的MAPK和PI3K的途径所有的时间抑制在一个病人的两种途径的难度强大的活动。

在I期临床试验，目前正在进行的四个扩展同伙在结直肠癌中，三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，黑色素瘤，各招收18名患者在推荐的耐受剂量。

无论是PI3K / mTOR和MAPK信号通路经常发现突变以各种不同的肿瘤类型。研究人员发现，这些途径均发生发展和维持肿瘤生长的关键作用。

例如，据估计，浸润性乳腺癌的30％以上具有在PI3K途径的像差。这些突变包括激活突变PIK3CA，编码PI3K的催化亚基的基因; 突变编码AKT1基因; AKT2的放大; 并且在突变PTEN基因。该失活的PTEN肿瘤抑制基因是PI3K途径中最常见的遗传改变。

AKT的各种亚型PI3K的下游目标和PTEN通常抑制PI3K活性。

MEK是MAPK通路的是控制细胞生长的途径之一的一部分。在突变RAF基因经常发现在癌症。在黑色素瘤，约40％至50％的患者皮肤黑色素瘤具有肿瘤中的突变的BRAF，导致下游信号的恒定的活化通过MAPK途径，包括MEK蛋白。

为pimasertib和SAR245409的组合的理由是临床前数据表明与激活在人类肿瘤衍生的细胞系和异种移植物小鼠模型相结合的更好的抗肿瘤功效的KRAS和PI3K途径的突变与单药治疗相比。

Pimasertib也是在第二阶段对NRAS -mutated皮肤黑素瘤作为单一疗法，以及胰腺癌与吉西他滨的组合。Pimasertib是由德国的默克公司开发的。

SAR245409正在研究中的II期试验中用于治疗慢性白细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤。A相的I / II期临床试验SAR245409与来曲唑联合激素阳性乳腺癌也正在进行中。SAR245409是由法国的赛诺菲研制。

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结论： 1个 kras 突变 结肠癌 部分反映 缩小80% 一个 卵巢癌 部分反映   七例患者病情稳定超过12周更长的时间。病情稳定的患者包括那些与结肠直肠癌，非小细胞肺癌，黑色素瘤和膀胱癌