本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 - J8 P7 g8 y1 i9 T9 Q1 _& e6 I' v4 I
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心脏标志物的分类及临床应用咨询1 v# X" N4 s. ]" D( ~
一、概述# q8 I7 a- Y0 q+ s! `% M- E
(一)常见的心血管系统疾病
9 q3 h( k* ]- l4 G 1.冠心病+ t+ _3 w# O% U, l
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征./ c: L3 O+ ]( g7 u% B; ~6 u
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死' B& [. \+ T/ d* D) d% _
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。6 X, c7 i: s$ G
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
+ V% v. V2 A# W" {# |+ W# | 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
, e7 @+ x5 e& x/ ]/ Y* x4 @ 2.心肌疾病 x( O1 [4 ~$ W6 q7 C2 I
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
0 ^- h& M& A& c- p4 l 心肌病:心肌的扩张,纤维化等9 F" h( G5 X# h
 3.心力衰竭. H! W& m2 k) X
 急性左心衰:肺水肿* Z6 b; ^1 s: d$ _4 A" b
 慢性充血性心力衰竭1 j2 ?0 n- ]( [1 |& Q
(二)心脏标志物的种类
, H" V/ v( w+ d8 ?4 N/ r 反应心肌组织损伤的标志物4 `: C4 p" Y' Q
 了解心脏功能的标志物5 [0 e! N w% o( [
 心血管炎症疾病的标志物
/ m; z/ e% k1 w2 |" }- i
' ^# [; {$ }1 d, j+ M' n6 |3 E- e6 P
二、心脏标志物及临床应用
) l& Y' t# H5 u& ^, F (一)反应心肌组织损伤的标志物1 J9 C' j8 M# W+ |
1、基本概念8 d( H# ^0 @; C( ~/ _) y
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)6 f2 P# \ Y2 |1 m# j" E8 T4 c# z# W' N
 Found only in tissue of interest& b0 r9 j4 m" B; j
 High gradient allows early detection
( m9 u3 P& ~& f Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
4 W$ `0 F. `5 t' w6 j6 i0 i; ~ 心肌组织损伤标志物的定义
: C/ {' K7 d; L$ V心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。) G- g7 i, {3 ]1 a! k8 f7 X
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 # [9 d9 m9 r L+ x( Y) Y( H
2、心肌损伤标志物的临床应用: u, c; a+ I6 W Y& Q* P# S8 J. q
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
" m6 ~- b0 C( H/ ]2 i' F P M AST(门冬氨酸转移酶):; _/ R' |+ a7 r/ Y/ A
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
3 g/ X8 l+ n' K5 _1 v% e' m 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
1 A7 e! s9 w7 e* {3 H LDH(乳酸脱氢酶):
Y7 M& w. i. t1 B# L4 o, y 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
& Q& e3 Y7 d: m! N( v, D& Q, j LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
* j# ?6 n6 L. Q8 s2 W ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
3 q, `1 C9 h, b ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。* L' w8 s% |/ R: O+ ]' }
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:, g1 r7 C9 ^1 g4 [& n
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
- U8 C2 Y2 M% B 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
3 s, N( X* c. M. u' L& `& ] G
" E1 T1 L6 U3 P% b6 T$ m9 bⅠ、传统心肌酶谱的评价' {& r/ z3 c, R. F& h O+ s
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
& j$ p% K. F% h" ? u1 Y% qCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
; N; M: X, F; q; A2 |* jAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。+ a- Z1 }& p0 t0 s
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
4 R, G" B3 X4 n( K, T在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
) J: u& |3 H3 Q6 f; ~. l% _! R1 k在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。0 b, m+ S5 z. s5 V+ ^9 l
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:' I9 k6 y4 D8 T3 @
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
. C- @1 ^2 k' n% T ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。 w m1 `7 t9 H0 h K, e
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。. \/ E ?4 {9 g/ x% g
Ⅱ、肌红蛋白5 w- b, h( K5 f, {
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
: G" J0 I& A: W- s/ G- \) [# [3 [在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 , B+ U+ B0 e5 U7 I- n8 ]
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
0 g! C" G N' n①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
. f* e! h" w7 f' T0 @! t( q②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
! \7 z/ `5 \, J" K; C" K( o4 hⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
0 c! ]5 @4 p. l: G6 R CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:# I3 ?& N- }: R }5 W+ R* T3 l
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
. I% k6 @5 G4 n, \1 a, Q% y 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
' H# U$ |& C# P: l* u 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 ' q+ t. ~+ ^7 p( q: q$ }4 }
 cTnI、cTnT的优点:
+ d. c( B6 G& P. ?, ] 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
( W+ F0 A3 r0 s3 C7 J 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。9 O e& L P4 {" z4 S6 e
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。. }+ M' H) V+ W% Z$ `5 J8 [
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
z0 U- T. {; u4 O% K, `8 R cTnI、cTnT的缺点:1 X, \, Y+ h4 b- y) t4 M3 e- i, b w3 j
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
8 m: R) q" m5 P! z 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
# n1 U: }9 X# y1 l! NⅣ、研究中的新标志物
& n+ o, F3 L' [2 W6 S1 M——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
' P1 n$ g: i1 C5 FFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 # q0 m) g s5 w9 D9 ~
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。) ~" r, I2 g" n' d! l4 Y2 W
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
( |5 ^; k/ I+ p) o——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
1 L. M+ k F( f5 `" P, N) w- X$ C 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。, Y5 r0 m5 n! _$ i
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。4 `0 T% g* s C. U O' j
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
7 H) k& u8 U4 JⅣ、研究中的其它新标志物
( A' q8 n- }7 H: v 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
5 G' S5 Z7 y! E5 m, H 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
- r% y0 Q1 v8 w* O* a; M% Z2、心肌损伤标志物的临床应用6 N! m, ]( \) J# @+ T. G3 d7 y* I
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
6 C, K& B% ^/ C/ m( e% I ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
5 B+ n+ {( |3 n5 b: D, g# w7 A ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。4 G6 E- k/ M, I6 L4 K. @
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死 O2 X9 r, |; ^. Q8 r W# ^
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。( u0 _6 h7 f0 @0 d! m+ x' @; r
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。- {/ C+ R1 c4 M6 S: Z7 f8 P
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。3 Z& Q4 P+ K$ J9 ?
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。2 p: B: I- c' M2 K9 }
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。9 S3 V3 i% Q7 |% s3 c
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。3 c V* r: C/ Q; w [+ J+ q
(二)了解心脏功能的标志物
: R n$ F$ F5 i. c 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
- Q$ [$ Q& y, b. V( n* P% d 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。) \6 L5 v% |, K: p5 h
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 2 `9 q( F% Y; s: B( u
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
$ D* P. ~7 Y& _6 L, v7 o ? BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。4 v7 | ^* H% } C
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
0 E) m8 X. v7 x! S4 w+ O( } 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
% S/ \/ t) F8 `; Q- ] 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
) R6 @* A) u# r: R3 J8 H 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 / z P* M4 S: T7 @1 g3 J; s/ r3 c
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:4 S, C5 m$ Y4 C. h/ Q: U. A* S- K
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
; e6 ~; X& G0 u2 L8 t+ G (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。: n1 I6 r1 v# Q1 T3 |* `
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
* C8 m! r9 L) X1 V6 }* ]# d 临床应用注意:- Y' X+ T3 X" H0 W
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。8 y6 A+ t* G" E# W/ R4 P# [& f+ A/ @
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 3 W/ z; [4 ?( y! z7 @& B3 j
(三)心血管炎症疾病的标志物- ~, ~' y+ Q& H) k$ q
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
- J# _6 Q$ C; x% q1 b( p$ i, T% M 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
7 y! |/ L9 r) m# @CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
) O5 k7 k7 t7 W* L& { 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
- J( O: J1 H! e/ ^8 N G CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
* U! j8 H+ p8 T0 } CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;& \. Y$ @; g3 Q9 h6 C4 Q8 D7 N
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。) `7 v; R" Q" A( }. M" u6 g$ e( F7 u
超敏CRP(hs-CRP):3 \4 g" U: j& @) d
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。* q% I/ f% J7 u+ _0 E; L
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
2 L- Z9 L* b4 r( r5 c hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。# T1 |8 ?: b, E9 [6 j1 X* b
 超敏CRP(hs-CRP):
$ o" t% C( U- V& N 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
, T7 W% _1 I; {4 Y三、临床应用咨询, v. p9 S, W1 C
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
4 O, w! k) p6 F' C0 M9 E- I 技术的原因!( S* ^# ~3 ~2 }8 h! U. g7 E
 临床意义的原因!; l, Z/ c) Y4 }$ G9 |9 F& f
 2、CKMB>CK?! J* ]2 H5 c5 d' n% o1 u$ ?$ _" C
 技术的原因!
; N/ M8 }2 _0 G9 m2 A 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。4 [4 l0 }! W p' x5 O
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
( x* {( }& L& h CKMB=CK-B×2; s) I4 b0 U' b* B. h7 S0 y
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
6 B& E5 m4 t' n 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)( ^8 K& _. N2 J4 s8 q6 d: V0 j) U, h
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