KRAS G12C药物专题总结！

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作者：潜水

一、值得关注的KRAS 靶向新药

（临床前研究）

KRAS曾经被认为是“不可成药”的癌症靶点。然而Amgen公司在2021年开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）获得了FDA批准，用以治疗携带 KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。自此打破了KRAS“无药可用”的困境，成为了KRAS治疗的里程碑。在2022年的AACR会议上，多家公司公布了正在研发的靶向KRAS疗法的最新结果。

图 1 KRAS靶向治疗的临床前研究

1

GDC-6036：临床前数据良好

1期试验正在开展静候佳音

药品名称：GDC-6036

作用靶点：Kras G12c突变

研发公司：基因泰克

药物介绍：GDC-6036是一款KRAS G12C特异性抑制剂。

2

RMS-6291

KRAS抑制剂RMC-6291 & 6236：

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图 2 RAS基因相关突变（图源参考文献）

目前公司运用RAS(ON) 策略研发的产品主要为RMC-6291及RMC-6236，两者都处于临床前申报阶段，预计于2022年上半年提交IND申请。RMC-6291主要针对KRAS G12C(ON)和 NRAS G12C (ON)。

KRAS G12C突变是几种重要的致癌突变之一，作为人类突破RAS领域的突破口，尽管它是成为当前药物开发的重点，但并不是最普遍的突变。也因此，针对普遍KRAS突变的研究也就显得格外重要。而RMC-6236恰好作用范围更加广泛，包括但不限于G12V/G12D/G13D等，可以针对出现多种突变情况的癌症病人。其中KRAS G12V和KRAS G12D是最常见的两种突变情况，常见于胰脏癌和结直肠癌等，是每年全美约10万新增癌症病例的罪魁祸首。

实验数据表明，与传统的抑制剂相比，RMC-6291能更快速和KRAS结合，并中断了信号的传递。这种全新的机制是好是坏，还需要更多临床数据的支持。但从动物实验的结果来看，效果还是比较好的。

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在临床前实验中，RMC-6236作为创新型针对多项RAS(ON)变构体的产品也对RAS信号通路展现了较好抑制作用。RMC-6236成药性较强可以口服，并且被认为对多种可能存在的RAS突变体有抑制效果。RMC-6236良好的实验数据有利于继续推动其临床实验进度。

Revolution公司也对RMC-6291及RMC-6236进行单独成药和联合用药的对比研究，同时继续研发其他变构抑制剂的多种可能性，进而最大化治疗效果。

综上所述，尽管Revolution在KRAS G12C这一领域是落后于Amgen和Mirati的。但是由于其创新的机制，将来有可能成为最佳选择。在KRAS G12D &G12V等突变方面，大家目前是齐头并进。Revolution会不会因为其独特的机制，而给我们惊喜，让我们拭目以待。

3

MRTX0902

药品名称：MRTX0902

作用靶点：SOS1

研发公司：Mirati Therapeutics

Mirati Therapeutics公司首次公布了最新研发的SOS1抑制剂——MRTX0902的化学结构。SOS1蛋白会把失活状态的KRAS蛋白转变为激活状态。因此通过抑制SOS1，MRTX0902可能会对KRAS突变的肺癌患者起作用。

Mirati公司的KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849）与处于失活状态的KRAS G12C突变体结合，将MRTX0902与adagrasib联用，可能让更多KRAS G12C突变体与adagrasib结合，提高adagrasib的疗效。同时，MRTX0902也可以成为靶向其它 KRAS 突变驱动癌症的间接手段。

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图 4 MRTX0902特征（图片来源：Mirati官网）

在临床前实验中， MRTX0902与adagrasib联用，在KRAS G12C小鼠模型中显著缩小肿瘤体积。目前这款在研疗法处于支持IND申请的临床前研究阶段，预计今年下半年递交IND申请。

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图 5 MRTX0902与adagrasib（MRTX849）联用，在KRAS G12C小鼠模型中导致肿瘤体积显著缩小

（图片来源：Mirati官网）

4

KRAS G12D抑制剂MRTX1133横空出世

AACR会议中展示了一款选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133，其临床前实验数据显示出巨大潜力。

药品名称：MRTX1133

研发公司：Mirati

药物介绍：MRTX1133能够与KRAS结合，并抑制突变的KRAS蛋白。

临床数据：目前，MRTX1133开展了包括非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌在内的多项实验，在多类实体肿瘤的模型中显示出诱发肿瘤消退的潜力。

5

KRAS G12C共价抑制剂APG-1842：

用于治疗实体瘤的临床前开发。

药品名称：APG-1842

作用靶点：KRAS G12C

研发公司：亚盛医药

临床研究结果表明，APG-1842作为全新的KRAS G12C抑制剂，能够与失活状态（GDP结合）的KRAS G12C蛋白结合，阻断KRAS信号传导通路，并在 KRAS G12C 突变的相关实验中显示出高效的抗肿瘤活性。

二、值得关注的KRAS 靶向新药

（临床Ⅰ期研究）

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1

D-1553，启动人体临床试验

研发公司：益方生物

药物介绍：D-1553是益方生物自主研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。

临床试验：中国的益方生物公司也公布了其KRAS G12C抑制剂D-1553的临床试验数据。在一项针对携带 KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的1期临床研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性。

在21例可评估疗效的患者中，观察到19.0%的确认客观缓解率，疾病控制率为85.7%。另一项实验由上海胸科医院陆舜教授带队，针对59例携带 KRAS G12C突变的NSCLC患者而开展。其中52例为可评估疗效的患者，客观缓解率达到40.4%，疾病控制率达到90.4% 。

目前，一项旨在评估D-1553在晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1期、开放研究正在招募患者。

2

P-gp抑制剂MRTX849：

疾病控制率高达96%的KRAS新药

MRTX849能够抑制P-gp，并在肺癌脑转移的颅内小鼠模型中显示抗肿瘤活性。

核心信息：中枢神经系统中的小分子转运机制是由P-糖蛋白(P-gp)介导的外排作用。MRTX849作为一类共价、突变体选择性的KRASG12C抑制剂，也是一种P-gp抑制剂。在人体600mg BID的剂量下，MRTX849的血浆暴露水平能抑制其自身外排，从而在脑脊液(CSF)中达到一定的药物水平。

在使用LU65细胞构建的小鼠颅内模型中，100 mg/kg 剂量的BID MRTX849给药可促进肿瘤消退，并显著延长生存期。在MRTX849-001 1/2期临床试验中，2例患者脑脊液浓度达到稳态。表明MRTX849在临床前模型和患者中均可透过血脑屏障。

研发公司：Mirati

药物介绍：Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变的特异性口服药物。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地结合，来阻止其发送细胞生长信号，并诱导癌细胞死亡。MRTX849的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性。

实验方面，MRTX849在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出较长的半衰期，约为 24 小时。同时具备高选择性，临床前研究证实其安全性和耐受性很高。

此外，经过初步的人体临床试验，发现MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)时，表现出让人惊喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予MRTX849相关认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

3

解决三代EGFR-TKI耐药问题

药品名称：LY3537982

作用靶点：Kras G12C突变

研发公司：礼来

LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特异性抑制剂。研究人员表明，这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供更大限度的临床获益。

在实验方面，2022年的AACR大会上公布的临床前研究数据显示，这款药物具有良好的活性，在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982能够抑制KRAS与GTP结合。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

4

JDQ443：公布Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果

药品名称：JDQ443

作用靶点：Kras G12C突变

研发公司：诺华（Novartis）

JDQ443是一款KRAS G12C共价抑制剂，能够不可逆地将KRAS G12C锁定在失活状态。AACR会议中，研究人员公布了1/2期临床试验的初步结果。

临床试验中，患者接受了4种不同剂量的JDQ443治疗。在Ⅱ期临床试验中，接受推荐剂量治疗的患者ORR为57%（4/7）。诺华公司很快将会展开3期临床试验，评估其治疗携带 KRAS G12C的非小细胞肺癌患者的效果。广大患者朋友可以期待进一步的实验结果。

图 6 JDQ443简介（图片来源：诺华官网）

此外，JDQ443的发现和临床前优化研究也发表在杂志 Cancer Discovery 当中。文献指出，JDQ443具有独特的结构，通过与KRAS G12C的“switch II口袋”结合，抑制KRAS G12C的活性。此外，在临床前实验中，JDQ443与SHP2抑制剂TNO155联用显示出协同效应，可以在更低的剂量表达更好的效果。目前，诺华正在临床试验中检验JDQ443与TNO155联用，以及JDQ443与百济神州开发的抗PD-1抗体tislelizumab联用的治疗效果。

5

FAK抑制剂Defactinib：

针对既往治疗失败的KRAS突变肺癌患者

药品名称：Defactinib（vs-6063）

作用靶点：KRAS突变（既往治疗失败）

来源：Selleck

RHOA-FAK轴心是RAS信号转导路径中的关键环节。体内外实验证实FAK抑制剂可阻止KRAS突变诱发癌变。vs-6063是一个选择性的ATP竞争型小分子FAK和Pyk2抑制剂。在Ⅱ期临床研究中，纳入了55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者，使用vs-6063（400mg一天两次）治疗。

结果显示，主要研究终点12周的PFS（无进展生存期）率为31%，各队列之间无统计学差异。1例患者达到了PR，8例（33%）患者达到了疾病稳定SD。队列A的中位PFS为41天，队列BCD的总体PFS为47天。目前研究者打算开展联合治疗的进一步研究，可以期待后续结果。

参考文献

[1]康宁杰瑞将于AACR 2022年会上公布KN026联合KN046治疗HER2阳性实体瘤的临床研究数据.Retrieved Mar 9，2022.From https://mp.weixin.qq.com/s/LX9mYASsa_-ZUD4YNkBKqg

[2]天境生物将于2022美国癌症研究协会（AACR）年会公布多款在研新药的最新研究成果. Retrieved Mar 9，2022. From https://www.prnasia.com/story/353990-1.shtml

[3]先声药业6项研究亮相全球顶级肿瘤科学年会AACR .Retrieved Mar 9，2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/_dPzZahdQENjeRdrGusJ1Q

[4]德琪医药将在2022年美国癌症研究协会年会上展示五篇摘要壁报. Retrieved Mar 9，2022. Fromhttps://www.prnasia.com/story/353977-1.shtml

[5]齐鲁制药PD-1/CTLA4组合抗体药物研究成果被美国癌症研究协会年会录用为大会报告. Retrieved Feb 22，2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/Zozmqs_LTN2vcpZtbMXtjA

[6]天演药业将在美国癌症协会 (AACR) 年会上公布四款海报，展示公司变革性临床前产品管线强有力数据.Retrieved Mar 9，2022.From https://mp.weixin.qq.com/s/mCew8odmDtlR1Kwp-jHfpQ

[7] LUMAKRAS® (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved April 11, 2022, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer

[8] Design and Discovery of MRTX0902, a potent selective and orally bioavailable SOS1 inhibitor. Retrieved April 11, 2022, from https://www.mirati.com/presentation-publication/design-and-discovery-of-mrtx0902-a-potent-selective-and-orally-bioavailable-sos1-inhibitor/

[9] AACR: Novartis hops on KRAS craze with early data, seeking to improve on undruggable target. Retrieved April 11, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-novartis-joins-kras-bandwagon-early-data-seeking-improve-undruggable-target

[10] Susana N，et al.ENGOT-ov60/GOG3052/RAMP 201: A phase 2 study of VS-6766 (dual RAF/MEK inhibitor) alone and in combination with defactinib (FAK inhibitor) in recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC).2021 ASCO,abs 5603.