CMET新药-谷美替尼

一、文章资讯

1. 2021欧洲肿瘤内科学会靶向抗癌治疗大会（ESMO TAT）举行，由海和药物煜药物所合作研发的高选择性CMET抑制剂SCC244（谷美替尼）的Ⅰ期研究摘要已经被ESMO TAT2021接受
该研究由广东省人民医院吴一龙教授牵头，陈华军教授为研究的一作在大会进行口头报告。
ESMO收录的SCC244内容页：



主要信息翻译：
截至2020年8月21日，据登记共有19名患者接受4个剂量水平的治疗（3人服用100毫克，3人服用200毫克，7人服用300毫克，6人服用400毫克）。最常见的（20%）任何级别治疗相关的不良事件包括周围水肿（36.8%）、食欲下降（36.8%）、头痛（31.6%）、头晕（31.6%）、呕吐（31.6%）、恶心（31.6%）、胆红素结合物升高（26.3%）和感觉异常（26.3%）。只有一名患者在服用400毫克（6分之一）时出现剂量限制毒性：3级呕吐。且该剂量未达到最大耐受剂量。第二阶段推荐剂量选择300mg 作为进行进一步研究。约2～3小时达到最大值；SCC244暴露（AUC0-24hand-Cmax）大致呈剂量比例增加；T1/2的平均（范围）为34.8（12.4-64.1）小时；Rac（AUC）的平均值（范围）为3.4（1.5-5.9），Rac（Cmax）为3（1.2-5.4）。在总共17个可评价的患者中，有2个患者达到了每个实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）的肿瘤病灶明显缩小达到部分缓解（PR）。一名患者服用300mg后，肿瘤病灶明显缩小达到部分缓解，持续时间（DOR）为7.3个月。探索性分析显示该患者携带c-METex14跳跃突变。另一名患者在第四轮TKI治疗后出现疾病进展，c-MET IHC 3+，服用200mg后，肿瘤病灶明显缩小达到部分缓解，缓解持续时间（DOR）为11.1个月。c-MET选择性抑制剂scc244在一期人体临床试验中展现出安全性可耐受性，以及促进初步抗肿瘤活性。每天一次给药。在非小细胞肺癌中使用CC44检测METex14跳跃突变患者的研究正在进行中，以进一步探索其在更大人群中的安全性和有效性。

2. “肿瘤资讯”邀请以上临床试验负责人陈华军教授采访，以下采访主要观点是：
     （1）. 谷美替尼相交其他已上市的抑制剂药理学毒性相对偏少，耐受性良好安全可控；
     （2）. 药物有效时间长，多线治疗进展患者持续接受时间长达11个月；
     （3）. 血药浓度非常稳定，一天吃一次药就行。

采访内容：
陈华军教授：c-MET突变在肿瘤中发生率高，在初治肺癌患者中其发生率达30%~60%。接受靶向治疗后，c-MET旁路激活的发生率为15%~20%，所以存在极大的临床治疗需求。现有的靶向药物的总体疗效和毒性方面仍不太理想，亟需进一步开发更多c-MET抑制剂。选择谷美替尼（SCC244）作为研究对象是希望在c-MET突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中找到更好的治疗方法。从目前的临床前抗肿瘤活性来看，谷美替尼（SCC244）较已上市的卡马替尼和克唑替尼有它的独特之处，且药理学毒性也相对偏少。

陈华军教授：SCC244-101研究为一项 I 期剂量爬坡和剂量扩展研究，在晚期NSCLC患者中评估 SCC244 的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。其中，Ia 期试验目的是确定 SCC244 在NSCLC患者中的最大耐受剂量（MTD）或生物有效剂量（BED），以及 Ib期研究推荐剂量（RP2D）。Ib 期试验目的是在具有 c-MET 改变的晚期NSCLC受试者中评估 SCC244 的疗效。

本研究设计的独特之处表现在：首先，在Ia期剂量爬坡研究中主要根据血药浓度设定了一个既定的血药浓度，在未达到该血药浓度时每个剂量组只纳入1例患者，在后续监测中，达到设定的血药浓度后再根据“3+3”模式入组患者，这使研究入组更高效、临床可行性更强。其次，研究确定了Ib期研究推荐剂量（RP2D），即谷美替尼 300mg 每日一次（QD），这推动了剂量拓展研究的开展，加快了患者入组速度。

SCC244-101研究Ia期一共入组了19例晚期NSCLC患者，患者均为标准治疗失败或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者，且不限制患者入组时的c-MET突变状态。数据表明，SCC244的耐受性良好，安全性可控 。在17例疗效可评估的患者中，有2例患者肿瘤病灶明显缩小达到部分缓解（PR）：其中一例为初治患者，持续接受SCC244 300mg剂量达7.3个月；另一例为既往接受化疗、一代、三代EGFR-TKI多线治疗后进展的患者，持续接受SCC244 200mg 达11.1个月。

陈华军教授：在药代动力学方面，对比现有的c-MET抑制剂，谷美替尼（SCC244）的血药浓度非常稳定，其在人体组织中分布较为广泛，体内排泄相对较为缓慢，半衰期较长，具有良好的蓄积比，一天一次用药即可保持长期高浓度暴露量。

在药物相互作用（DDI）上，仅有小部分（＜5%）的SCC244通过CYP3A4酶代谢清除，在临床应用过程中，SCC244的一大优势表现在与CYP3A抑制剂或诱导剂联合使用时，药物之间相互作用较少。体外DDI研究表明，谷美替尼（SCC244）不是转运体P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等转运蛋白的底物，在临床药物浓度范围内，SCC244对转运蛋白无抑制作用。

二、现有临床试验


见药物临床试验与信息公示平台，网址：http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

参考“肿瘤资讯”文章：【2021 ESMO TAT】吴一龙教授团队：高选择性c-MET抑制剂SCC244 Ia期结果出炉，耐受性及PK特性良好
参见Annals of Oncology,网址：https://schlr.cnki.net/en/Detail ... 3FEB450E49F57BCE600
参考药物临床试验与信息公示平台