肺癌可用靶点——CD39

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一、靶点介绍

CD39是腺苷生成途径的关键酶，可诱导细胞外的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）去磷酸化生成腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP），再将ADP去磷酸化生成腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）。

CD39表达增强导致肿瘤发生发展的机制包括促进肿瘤生长、血管生成、肿瘤转移和化疗耐药等，抑制或阻断CD39的表达能够减少肿瘤转移，增强抗肿瘤免疫治疗效果。
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2 `! l' F! D8 s& z" r细胞外腺苷由应激或损伤的细胞释放，也可以经胞外酶CD39和CD73共同作用于胞外腺嘌呤核苷酸产生。腺苷在肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用，肿瘤微环境中能够检测出高水平的腺苷，靶向腺苷生成通路或腺苷受体的治疗策略可以减弱免疫抑制，有效抑制肿瘤生长。因此，针对CD39介导的腺苷信号通路的免疫治疗可作为抗肿瘤免疫治疗的新方向。[1]
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' P0 Z% d7 U2 F3 `6 u$ {7 w" l4 t. w图1 靶点机制[2]

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二、可用药物

+ z( u7 x0 L' O4 q! T- v目前，已有多种CD39抑制剂已进入临床试验阶段，包括TTX-030、IPH5201、SRF617等。其中，研究表明IPH5201能够增加ATP诱导的奥沙利铂的抗肿瘤活性，并证实了其与ICI和化疗药物联合应用在恶性肿瘤治疗中的潜力。

7 v4 m3 S/ z' \: E+ @针对CD39的治疗机制主要是阻断腺苷的产生，另一种治疗策略则是直接阻断腺苷与其受体结合。A2AR抑制剂的临床数据表明这些药物具有良好的耐受性，且显示出一定的应用潜力。3种A2AR抑制剂目前正在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中作为单一药物用于治疗实体瘤患者，分别是 CPI444 （NCT02655822）、AZD4635（NCT02740985）和NIR178 （NCT02403193、NCT03207867）。

三、参考文献

: }) h# A7 f8 o# ~[1]肖文华,孙荣丽.CD39/CD73及其介导的腺苷信号通路在肺癌免疫调控中的作用及研究进展[J].癌症进展,2022,20(01):12-17.
[2]Moesta, A. K., Li, X.-Y., & Smyth, M. J. (2020). Targeting CD39 in cancer. Nature Reviews Immunology. doi:10.1038/s41577-020-0376-4