感染病毒也能治愈癌症？多癌种有效，肿瘤患者生存获益持久！
作者：seacatCAN-2409是美国Candel Therapeutics公司开发的即用型溶瘤病毒，联合抗病毒药物伐昔洛韦可杀灭被注射病毒的肿瘤，并引发全身性的抗肿瘤免疫反应。CAN-2409已经在免疫治疗难治非小细胞肺癌、临界可切除胰腺导管腺癌、局部前列腺癌以及新确诊高级别神经胶质瘤开展临床研究，其中局部前列腺癌已完成III期研究，均展示了喜人的疗效，CAN-2409已获得美国FDA授予多癌种快速通道和孤儿药认定。
以点带面的溶瘤病毒免疫疗法
大家可能听说过新冠疫情期间有些肿瘤患者感染了新冠病毒却意外治好了肿瘤，其实这个原理和溶瘤病毒差不多，只不过溶瘤病毒使用的是可控无毒或低毒的改造病毒。
CAN-2409是一种经过改造的腺病毒载体，没有复制增殖能力，但具有改造过的单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因。将这种改造过的腺病毒注射入肿瘤后，病毒会感染肿瘤细胞，病毒被改造过的HSV-tk基因会利用肿瘤细胞产生一种酶，这种酶能够将口服抗病毒药物伐昔洛韦转化为有毒物质，直接杀死被感染的肿瘤细胞和旁边的肿瘤细胞。
由于人体细胞没有HSV-tk基因，因此身体其他地方的伐昔洛韦并不会转化为有毒物质，此外由于改造过的腺病毒没有复制增殖能力，因此也没有感染肿瘤以外人体细胞的能力，保证了这种疗法的安全性。
如果溶瘤病毒仅杀死被注射病毒的肿瘤，那显然不够。这种溶瘤病毒更重要的作用是病毒杀死肿瘤细胞后，肿瘤细胞裂解产生的碎片成为肿瘤抗原。抗原是免疫系统识别外来入侵物和肿瘤的依据。
腺病毒注射进肿瘤本来就会引起免疫系统的强烈警觉，以为有外来病毒入侵，派出免疫细胞进入肿瘤了解情况，而进入肿瘤内的免疫细胞就会把肿瘤抗原识别为外来入侵病毒的抗原，这样免疫系统就会攻击具有这些肿瘤抗原的肿瘤细胞。
结果，不单被注射病毒的肿瘤会被免疫系统攻击，身体其他部位没有被注射病毒，但具有相同肿瘤抗原的肿瘤也会被免疫系统攻击，这就是“远隔效应”。通过远隔效应，局部注射溶瘤病毒也能起到全身性的抗肿瘤作用。图一 CAN-2409联合伐昔洛韦产生抗肿瘤作用
免疫难治非小细胞肺癌，注射CAN-2409后，69%产生远隔效应
II期研究纳入76例免疫治疗经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分为两个队列，队列1为免疫治疗反应不足，即先前免疫治疗疗效仅为疾病稳定，队列2为免疫治疗耐药进展。
入组患者46%为PD-L1<1%，43.4%有超过2个转移部位，22.4%的患者脑转移。图二 入组NSCLC患者基线不利因素，包括PD-L1表达，吸烟状态、先前治疗方案，转移部位
入组患者，通过支气管镜或经皮注射对肺部肿瘤或转移淋巴结或其他转移肿瘤进行两剂CAN-2409注射，每剂间隔5-7周，注射前后口服伐昔洛韦。同时继续先前的免疫治疗方案（抗PD-1/PD-L1 +/-化疗）。入组患者绝大部分先前接受过帕博利珠单抗治疗（K药，抗PD-1）。先前免疫治疗单药和联合化疗的比例是三七开。
结果有73例患者接受了至少1剂CAN-2409，51例患者接受了全部2剂CAN-2409治疗。最终46例患者完成全部治疗且疗效可评估，其中免疫治疗反应不足队列5例，免疫治疗耐药进展队列41例。这个治疗完成率稍微低了点，也是在这种状态比较差的患者中进行这种起效慢的免疫疗法的通病。图三 患者入组和治疗完成情况
在接受了至少1剂CAN-2409注射，且具有至少1个未注射病灶的患者中（35例），69%出现了远隔效应，即未接受注射病灶缩小，60%缩小超过5%。图四，约三分之二患者出现远隔效应（橙色）
鳞癌疗效显著劣于非鳞癌
在免疫治疗耐药进展队列中，至少接受过1剂CAN-2409注射的患者中，非鳞癌患者的中位总生存期（mOS）达到16.7个月，而鳞癌患者仅为7.2个月。间接对比TROP-2 ADC（DATO-Dxd）和多西他赛的OS，可见非鳞患者接受CAN-2409治疗生存期数值更长，而鳞癌患者接受CAN-2409治疗的OS还不如多西他赛。提示这个CAN-2409治疗适合非鳞NSCLC，而对于免疫治疗耐药的鳞状NSCLC，CAN-2409疗效不算太好。图五 鳞癌和非鳞癌的OS对比
完成完整两剂治疗的非鳞NSCLC，中位总生存期达25.4个月
在接受完整两剂CAN-2409联合伐昔洛韦治疗的免疫治疗耐药进展的非鳞NSCLC患者中（33例），mOS达到25.4个月，意味着一半的患者生存2年以上，这对于免疫治疗耐药的患者来说是非常喜人的疗效。当然这么好的OS数据前提是完成2剂治疗。图六 接受完整两剂CAN-2409联合伐昔洛韦治疗的免疫治疗耐药进展的非鳞NSCLC患者的OS曲线
图七 非鳞NSCLC大体积肿瘤显著消退，生存41个月以上病例
图八 非鳞NSCLC远隔效应，生存44个月以上病例
安全性方面，CAN-2409不良反应不多，主要是恶心、疲劳、发热、发冷，多数是轻度的1-2级，3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于5%，3级肺炎发生率为3%，不算特别高，但需要留意。没有报告剂量限制性毒性和4级TRAE。图九CAN-2409治疗NSCLC的不良事件汇总
CAN-2409联合治疗临界可切除胰腺导管腺癌，中位OS达31.4个月
一项II期随机对照研究，评估了CAN-2409联合伐昔洛韦，在接受新辅助放化疗或立体定向放射治疗的临界可切除胰腺癌成人患者中的初步疗效、免疫生物活性和安全性，并与标准治疗（放化疗+手术）进行了比较。
患者的入组标准包括病理诊断为胰腺导管腺癌（PDAC），接受了至少4个周期的诱导化疗，健康状况适合进行大手术，肿瘤可注射，ECOG表现状态为0或1（意味着身体状况基本良好），器官功能良好。
入组患者按1:1的比例随机分配，接受2至3个疗程的CAN-2409联合伐昔洛韦及放化疗后，进行手术切除（试验组），或仅接受放化疗后进行手术切除（对照组）。
试验组7例患者疗效可评估，其中 3例患者治疗完成后肿瘤可手术切除；对照组6例患者疗效可评估，其中3例患者治疗完成后肿瘤可手术切除。
研究结果显示，试验组的中位总生存期（mOS）高达31.4个月，而对照组仅为12.5个月。此外试验组在疾病进展后的mOS达到21.2个月，而对照组仅为6.4个月，提示免疫疗法的获益持久，耐药后仍能为患者带来生存获益。
数据截取时，试验组仍有3例患者存活，其生存期分别为入组后的66.0、63.6和35.8个月，即从加入研究开始算起，分别存活了66.0个月、63.6个月和35.8个月；确诊后分别为73.5、68.8和41.3个月，即从确诊癌症开始算起，分别存活了73.5个月（超过6年）、68.8个月（近6年）和41.3个月（近3年半）。这些患者的生存期远远超过了标准治疗下胰腺癌的预期生存期，表明存在长期生存的可能性。
相较之下，对照组仅1例患者仍然存活，入组后生存期超61.2个月。
安全性方面，CAN-2409联合治疗的耐受性良好，未出现剂量限制性毒性或胰腺炎病例。图十 临界可切除胰腺导管癌患者治疗结局和OS曲线，C为对照组（蓝色），T为试验组（橙色），D为死亡，A为存活
80%局部前列腺癌患者达到病理学完全缓解，降低30%复发风险
随机双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验纳入了745例患者，旨在评估CAN-2409联合伐昔洛韦和标准外照射放疗对中高危局部前列腺癌患者无病生存期的改善效果及安全性。
在意向治疗人群中，CAN-2409联合放疗组(n=496)相比单纯放疗组(n=249)，无病生存期显著改善(HR=0.7，p=0.0155)，疾病复发或死亡风险降低 30%。
CAN-2409治疗组患者达到前列腺特异性抗原(PSA)最低点(<0.2 ng/ml)的比例显著增加(67.1%比58.6%;p<0.0164)。
CAN-2409治疗组患者中，在治疗两年后80.4%达到病理学完全缓解(pCR)，对照组为63.6%(p=0.0015)。这意味CAN-2409联合放疗治疗后80.4%的患者肿瘤完全灭活。
CAN-2409的安全性与先前研究一致，未发现新的安全信号。最常见的不良事件包括流感样症状、发热和寒战，通常为轻度至中度。图十一 CAN-2409联合放疗治疗中高危局部前列腺的无病生存期（DFS）曲线，蓝色为CAN-2409联合放疗组，红色为单纯放疗组
CAN-2409+伐昔洛韦+O药+标准治疗，新确诊高级别神经胶质瘤生存期达15.1个月
一项 1b 期临床试验，评估了 CAN-2409+伐昔洛韦+纳武利尤单抗（O药，抗PD-1）联合标准治疗（神经外科、放疗和替莫唑胺）对新确诊的高级别神经胶质瘤患者的安全性和耐受性。
研究纳入 41 例患者，其中 35 例完成了完整的治疗方案，并在治疗前和治疗期间检测了肿瘤和血液中的遗传和免疫生物标志物。研究数据如下：
[*]患者总体的中位总生存期为 15.1 个月。MGMT 启动子甲基化患者亚组接受了全肿瘤切除术 (n=6)，结果尤其令人鼓舞，中位总生存期为 30.6 个月。
[*]基线肿瘤免疫细胞组成与临床结果相关，B 细胞、树突状细胞、HLA-DR 高巨噬细胞簇和记忆性 CD4+ T 细胞水平较高的患者生存率更高。相反，我们观察到组织免疫抑制单核细胞与生存率呈负相关。
[*]CAN-2409+伐昔洛韦+O药的实验性联合治疗在治疗后第 3 周和第 5 周诱导了显著的全身免疫激活。这包括增加幼稚 T 细胞和效应 T 细胞，显著减少免疫抑制 TIM3+ NK 细胞，以及在第 3 周和第 5 周时间点观察到的与后续生存相关的细胞因子谱变化。
[*]在第 3 周时间点（CAN-2409 治疗后，开始使用 O药 之前）观察到 T 细胞受体 (TCR) 密度和丰富度增加。这些变化与生存率提高有关。
[*]在接受全切除术的 MGMT 甲基化肿瘤患者群体中，长期生存患者（超过 30 个月）与短期生存患者相比，表现出不同的 TCR 谱和免疫细胞模式。其中包括 TCR 丰富度和多样性的丰富，支持以下假设：CAN-2409 可以释放肿瘤相关抗原并扩大抗肿瘤 T 细胞反应（局部和全身）。
[*]没有观察到归因于 CAN-2409 的剂量限制性毒性，并且报告了联合治疗的总体安全性和耐受性良好。
虽然Candel Therapeutics公司在神经胶质瘤方向的研发重点是在另一种溶瘤病毒CAN-3110上，但CAN-2409在神经胶质瘤的研究结果提示其具有广谱抗癌的作用。
总结
溶瘤病毒研发多年，终于接近开花结果。这类溶瘤病毒是对目前免疫疗法的一种强化，主要是增强免疫系统对肿瘤的识别，具有广谱治疗的潜力，一旦有效，疗效持久。由于需要直接向肿瘤注射病毒，免疫系统发挥作用也需要一定的时间，不适合身体状态太差的患者，最好尽量在患者身体状态较好的前期使用。
参考文献1.https://ir.candeltx.com/static-f ... 5-bc39-4b8f14ffab172.https://ir.candeltx.com/news-rel ... n-phase-1b-clinical
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